¿Qué es Method Validation?
La validación de un método analítico es la demostración experimental de que un método es apto para el uso previsto. ICH Q2(R2) define las características de rendimiento que se evaluarán: especificidad, linealidad y rango, exactitud, precisión (repetibilidad y precisión intermedia), límites de detección y cuantificación, y robustez.
Objetivo de Method Validation
El propósito es demostrar que los datos analíticos producidos son confiables. Un resultado obtenido mediante un método no validado no se acepta en el expediente de autorización de comercialización ni bajo GMP.
¿A qué productos se aplica Method Validation?
- Métodos de ensayo y de impurezas.
- Métodos de prueba de disolución
- Métodos de verificación de limpieza.
- Métodos microbiológicos
- Métodos bioanalíticos
¿En qué sectores se utiliza Method Validation?
Normas relacionadas con Method Validation
- ICH Q2(R2) (validación de procedimientos analíticos)
- ICH Q14 (desarrollo de procedimientos analíticos)
- Ph.Eur. 5.21 (métodos quimiométricos) y capítulos generales relevantes
- USP <1225> (validación de procedimientos farmacológicos)
- USP <1226> (verificación de procedimientos farmacológicos)
Condiciones de Method Validation
- Tipo de método
- Prueba de identidad, ensayo, prueba límite de impurezas o prueba cuantitativa de impurezas; los parámetros requeridos varían en consecuencia
- Criterios de aceptación
- Predefinido en el protocolo de validación
- Degradación forzada
- Requerido para métodos indicadores de estabilidad como evidencia de especificidad.
Equipo para Method Validation
- Sistemas HPLC/UPLC/GC
- Espectrofotómetros
- Estándares de referencia y estándares de impurezas.
- Software de evaluación estadística
Requisitos de muestra para Method Validation
- Muestras de principio activo, producto y placebo.
- Estándares de impurezas conocidos
- Ejemplares de degradación forzada
- Se debe proporcionar el borrador del método y la descripción del uso previsto.
Duración de Method Validation
Un estudio de validación completo lleva semanas debido a la cantidad de parámetros y requisitos replicados. La verificación de un método compendial es más corta.
Procedimiento de Method Validation
- 1Se define el uso previsto y el tipo del método.
- 2Se elabora el protocolo de validación y los criterios de aceptación.
- 3Se realiza un estudio de especificidad; Si es necesario, se aplica degradación forzada.
- 4Se realiza el estudio de linealidad y rango.
- 5Se realizan estudios de exactitud (recuperación) y precisión.
- 6Se evalúan los límites de detección/cuantificación y la solidez; se prepara el informe.
Criterios de aceptación de Method Validation
Los criterios de aceptación se definen en el protocolo de validación ANTES del estudio y se establecen de acuerdo con el uso previsto del método. ICH Q2(R2) define qué parámetros se evaluarán; la organización fija los umbrales numéricos de aceptación con su propia justificación.
Evaluación de resultados
La validación muestra que el método es apto para el uso definido, no que funcionará en todas las condiciones. Es necesaria una nueva evaluación si el método se va a utilizar en una matriz diferente o en un rango de concentración diferente. Para los métodos de la farmacopea, la verificación puede ser suficiente en lugar de la validación completa.
Informe de Method Validation
- Descripción del método y uso previsto.
- Protocolo de validación y criterios de aceptación.
- Datos brutos y evaluación estadística para cada parámetro.
- Comparación de resultados con los criterios.
- Conclusión y alcance de validez del método.
Acreditación
EUROLAB posee una acreditación reconocida internacionalmente obtenida de organismos de acreditación que forman parte de los acuerdos de reconocimiento multilateral de IAF e ILAC, según ISO/IEC 17025 para pruebas de laboratorio, ISO/IEC 17020 para inspección y vigilancia, e ISO/IEC 17021-1 e ISO/IEC 17065 para certificación de sistemas y productos. Esta cadena garantiza que los informes y certificados emitidos sean aceptados en todo el mundo.
La posibilidad de ofrecer esta prueba dentro del alcance acreditado depende de su producto y del estándar aplicado; Dado que la acreditación se basa en métodos, el alcance se confirma por escrito en la etapa de cotización.
Alcance y autorizacionesRegulaciones Relacionadas
- Directiva 2001/83/CE sobre medicamentos de uso humano
- Guía GMP (EudraLex Volumen 4)
Análisis farmacéutico — ¿Qué abarca este campo de ensayo?
La siguiente sección describe el campo al que pertenece el ensayo Method Validation; las condiciones y criterios de aceptación de este ensayo en particular figuran en las secciones anteriores. El alcance específico de su producto se confirma por escrito en la etapa de cotización.
El análisis farmacéutico determina la identidad, la pureza, la cantidad y el comportamiento del principio activo del medicamento y del producto final. Lo que distingue a esta disciplina de las demás es que los métodos están definidos en gran medida en las farmacopeas: tanto la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establecen conjuntamente tanto el método como el marco de aceptación.
El carácter vinculante del método de la farmacopea determina la forma de trabajar en este ámbito. Mientras que en otros sectores el laboratorio puede elegir un método adecuado, aquí es obligatorio seguir el método descrito en la monografía; si se va a utilizar un método alternativo, es necesario demostrar su equivalencia. Esto garantiza que los resultados sean comparables en todo el mundo.
Los análisis se llevan a cabo en varios grupos. La identificación y la determinación cuantitativa (HPLC, UV, titulación) indican qué es el producto y qué cantidad de principio activo contiene. El perfil de impurezas y los residuos de disolventes detectan compuestos no deseados procedentes del proceso de fabricación. Las impurezas elementales abordan los metales procedentes de catalizadores y equipos. El comportamiento de disolución y dispersión es el indicador in vitro más importante en relación con el comportamiento de liberación del medicamento en el organismo.
El ENSAYO DE DISOLUCIÓN es una de las mediciones más importantes en este ámbito. No basta con que un comprimido contenga la cantidad adecuada de principio activo; es necesario que dicho principio activo se disuelva a la velocidad adecuada. El perfil de disolución se utiliza para evaluar el efecto de los cambios en la formulación sobre la biodisponibilidad y ocupa un lugar fundamental en la autorización de comercialización de los medicamentos genéricos.
La VALIDACIÓN DEL MÉTODO es un paso obligatorio en esta familia. Si se utiliza un método de la farmacopea, se comprueba que dicho método funciona correctamente en las condiciones de ese laboratorio. Si se ha desarrollado un método propio, se valida mediante parámetros como la linealidad, la precisión, la exactitud, la selectividad, los límites de detección y de determinación, y la robustez. Los resultados obtenidos con un método no validado no pueden utilizarse en el expediente de autorización.
Los ensayos de estabilidad determinan la vida útil y constituyen el proceso más prolongado en este ámbito. El producto se mantiene en las condiciones de temperatura y humedad especificadas, se analiza a intervalos determinados y los resultados sirven de base para establecer la vida útil y las condiciones de conservación declaradas. Las condiciones aceleradas proporcionan información preliminar, pero los datos en tiempo real son fundamentales.
La parte microbiológica constituye un ámbito independiente: recuento de la carga microbiana, búsqueda de microorganismos específicos, ensayo de esterilidad en productos estériles y ensayo de endotoxinas bacterianas. En el caso de los productos estériles, también se tienen en cuenta la integridad del envase y la validación de la esterilización.
La integridad de los datos se ha convertido en el centro de las inspecciones en los últimos años. No basta con que el resultado sea correcto; los datos brutos deben ser trazables, inalterables y auditables. La validación de los sistemas de registro electrónico se ha convertido, por tanto, en una parte inseparable del análisis.
Grupos de métodos en este campo
Identidad y valoración
HPLC, UPLC, espectrofotometría UV-Vis, valoración, confirmación de identidad por FTIR.
Impurezas y residuos
Impurezas relacionadas, productos de degradación, disolventes residuales (GC-headspace), cribado de nitrosaminas.
Impurezas elementales
Determinación de impurezas elementales por ICP-MS e ICP-OES y evaluación de riesgo asociada.
Fisicoquímico
Disolución y desintegración, dureza, friabilidad, uniformidad de unidades de dosificación, contenido de agua (Karl Fischer), tamaño de partícula.
Microbiológico
Recuento microbiano, microorganismos especificados, esterilidad, endotoxina bacteriana, eficacia del conservante.
Estabilidad
Estudios de estabilidad en tiempo real y acelerada; fotoestabilidad y estabilidad en uso.
Confusiones frecuentes en este campo
- El método farmacopeico es vinculante; un método alternativo solo puede usarse demostrando su equivalencia.
- Un resultado producido sin validación del método no puede usarse en un expediente de registro.
- La estabilidad acelerada no sustituye a los datos en tiempo real; la vida útil se respalda con resultados en tiempo real.
- El perfil de disolución es sensible al tipo de aparato, la velocidad de agitación y el medio; las condiciones deben estar completas en el informe.
- Una deficiencia en la integridad de los datos genera una no conformidad en una inspección, incluso si el resultado es correcto.
- Un cambio de formulación o proveedor requiere comparación analítica y, si es necesario, un nuevo estudio de estabilidad.
Qué decisiones respaldan estos resultados
- El expediente de registro y la liberación de lotes
- Determinación de la vida útil y las condiciones de almacenamiento
- Transferencia de método y validación de método
- Control de aceptación de materias primas entrantes de proveedores
- Evaluación del efecto de un cambio de formulación en la bioequivalencia
Pruebas relacionadas
Preguntas frecuentes sobre Method Validation
¿Se requiere validación para un método de la farmacopea?
Por lo general, no se requiere una validación completa, pero sí una verificación: se debe demostrar que el método funciona con su muestra en su laboratorio. USP <1226> define este enfoque.
Si cambiamos el método, ¿es obligatoria la revalidación?
Depende del alcance del cambio. Para cambios menores, puede ser suficiente volver a evaluar los parámetros afectados; un cambio que altere el principio de separación requiere una validación total.