¿Qué es Impurities?
El análisis de impurezas determina compuestos orgánicos presentes en el producto distintos de la sustancia activa. Por origen, se clasifican en materiales de partida, intermedios, subproductos y productos de degradación. La medición se realiza principalmente mediante HPLC y cada impureza se informa individualmente y como total.
Objetivo de Impurities
El propósito es mostrar que los niveles de impureza están dentro de los límites aceptables para la seguridad. ICH Q3A y Q3B establecen umbrales para el nivel por encima del cual se debe informar, identificar y calificar una impureza.
¿A qué productos se aplica Impurities?
- Ingredientes farmacéuticos activos
- Formas de dosificación terminadas
- Intermedios
- Muestras para estudio de estabilidad.
- Ejemplares de desarrollo genérico.
¿En qué sectores se utiliza Impurities?
Normas relacionadas con Impurities
- ICH Q3A(R2) (impurezas en nuevos fármacos)
- ICH Q3B(R2) (impurezas en nuevos productos farmacéuticos)
- ICH M7(R2) (impurezas mutagénicas)
- Ph.Eur. 2.2.29 y monografías relevantes
- Ph.Eur. 5.10 (capítulo general control de impurezas)
Condiciones de Impurities
- Umbrales
- Los umbrales de notificación, identificación y calificación en ICH Q3A/Q3B se definen por dosis diaria
- Método
- Un método de HPLC indicador de estabilidad que separa las impurezas de la sustancia activa
- Impurezas mutagénicas
- Evaluado por separado, con umbrales mucho más bajos, según ICH M7
Equipo para Impurities
- HPLC / UPLC (con detector DAD)
- LC-MS/MS (para identificación y niveles de traza)
- GC-MS
- RMN (para dilucidar la estructura)
- Cromatografía preparativa
Requisitos de muestra para Impurities
- Cantidad de muestra suficiente
- Estándares de referencia de impurezas conocidos
- Se debe proporcionar el número de lote, la ruta de fabricación y las condiciones de almacenamiento.
- Se deben indicar la duración y las condiciones de almacenamiento para las muestras de estabilidad.
Duración de Impurities
El análisis cromatográfico tarda varios días laborables. Aislar una impureza desconocida y dilucidar su estructura es un estudio aparte que lleva mucho más tiempo.
Procedimiento de Impurities
- 1Se establece un método cromatográfico indicador de estabilidad.
- 2Se realiza una prueba de idoneidad del sistema.
- 3La muestra se prepara según la monografía o método.
- 4Se realizan separación cromatográfica y medición.
- 5El área de cada impureza se calcula y se compara con las conocidas.
- 6Se informan los resultados de impurezas individuales y totales.
Criterios de aceptación de Impurities
El criterio de aceptación no se da en esta página: para cada sustancia activa y cada producto, el límite proviene de la monografía de la farmacopea correspondiente o de la especificación aprobada en el expediente de autorización de comercialización. El capítulo general de la farmacopea define el método; la monografía pone el límite. ICH Q3A y Q3B también definen umbrales de notificación, identificación y calificación vinculados a la dosis diaria; Las impurezas con potencial mutagénico están sujetas a umbrales mucho más bajos según ICH M7.
Evaluación de resultados
Es fundamental que el método indique la estabilidad: un método que no puede separar las impurezas del pico de la sustancia activa hace que la impureza sea invisible. Así lo demuestran los estudios de degradación forzada. Si una impureza desconocida supera el umbral, también debe identificarse y, si es necesario, calificarse toxicológicamente.
Informe de Impurities
- Identificación de muestras, lote y ruta de fabricación.
- Método aplicado y evidencia de que es indicador de estabilidad.
- Resultados de idoneidad del sistema
- Resultado de cada impureza y total de impurezas.
- Umbrales de especificaciones y de ICH comparados con
Acreditación
EUROLAB posee una acreditación reconocida internacionalmente obtenida de organismos de acreditación que forman parte de los acuerdos de reconocimiento multilateral de IAF e ILAC, según ISO/IEC 17025 para pruebas de laboratorio, ISO/IEC 17020 para inspección y vigilancia, e ISO/IEC 17021-1 e ISO/IEC 17065 para certificación de sistemas y productos. Esta cadena garantiza que los informes y certificados emitidos sean aceptados en todo el mundo.
La posibilidad de ofrecer esta prueba dentro del alcance acreditado depende de su producto y del estándar aplicado; Dado que la acreditación se basa en métodos, el alcance se confirma por escrito en la etapa de cotización.
Alcance y autorizacionesRegulaciones Relacionadas
- Directiva 2001/83/CE sobre medicamentos de uso humano
- Guía GMP (EudraLex Volumen 4)
Análisis farmacéutico — ¿Qué abarca este campo de ensayo?
La siguiente sección describe el campo al que pertenece el ensayo Impurities; las condiciones y criterios de aceptación de este ensayo en particular figuran en las secciones anteriores. El alcance específico de su producto se confirma por escrito en la etapa de cotización.
El análisis farmacéutico determina la identidad, la pureza, la cantidad y el comportamiento del principio activo del medicamento y del producto final. Lo que distingue a esta disciplina de las demás es que los métodos están definidos en gran medida en las farmacopeas: tanto la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establecen conjuntamente tanto el método como el marco de aceptación.
El carácter vinculante del método de la farmacopea determina la forma de trabajar en este ámbito. Mientras que en otros sectores el laboratorio puede elegir un método adecuado, aquí es obligatorio seguir el método descrito en la monografía; si se va a utilizar un método alternativo, es necesario demostrar su equivalencia. Esto garantiza que los resultados sean comparables en todo el mundo.
Los análisis se llevan a cabo en varios grupos. La identificación y la determinación cuantitativa (HPLC, UV, titulación) indican qué es el producto y qué cantidad de principio activo contiene. El perfil de impurezas y los residuos de disolventes detectan compuestos no deseados procedentes del proceso de fabricación. Las impurezas elementales abordan los metales procedentes de catalizadores y equipos. El comportamiento de disolución y dispersión es el indicador in vitro más importante en relación con el comportamiento de liberación del medicamento en el organismo.
El ENSAYO DE DISOLUCIÓN es una de las mediciones más importantes en este ámbito. No basta con que un comprimido contenga la cantidad adecuada de principio activo; es necesario que dicho principio activo se disuelva a la velocidad adecuada. El perfil de disolución se utiliza para evaluar el efecto de los cambios en la formulación sobre la biodisponibilidad y ocupa un lugar fundamental en la autorización de comercialización de los medicamentos genéricos.
La VALIDACIÓN DEL MÉTODO es un paso obligatorio en esta familia. Si se utiliza un método de la farmacopea, se comprueba que dicho método funciona correctamente en las condiciones de ese laboratorio. Si se ha desarrollado un método propio, se valida mediante parámetros como la linealidad, la precisión, la exactitud, la selectividad, los límites de detección y de determinación, y la robustez. Los resultados obtenidos con un método no validado no pueden utilizarse en el expediente de autorización.
Los ensayos de estabilidad determinan la vida útil y constituyen el proceso más prolongado en este ámbito. El producto se mantiene en las condiciones de temperatura y humedad especificadas, se analiza a intervalos determinados y los resultados sirven de base para establecer la vida útil y las condiciones de conservación declaradas. Las condiciones aceleradas proporcionan información preliminar, pero los datos en tiempo real son fundamentales.
La parte microbiológica constituye un ámbito independiente: recuento de la carga microbiana, búsqueda de microorganismos específicos, ensayo de esterilidad en productos estériles y ensayo de endotoxinas bacterianas. En el caso de los productos estériles, también se tienen en cuenta la integridad del envase y la validación de la esterilización.
La integridad de los datos se ha convertido en el centro de las inspecciones en los últimos años. No basta con que el resultado sea correcto; los datos brutos deben ser trazables, inalterables y auditables. La validación de los sistemas de registro electrónico se ha convertido, por tanto, en una parte inseparable del análisis.
Grupos de métodos en este campo
Identidad y valoración
HPLC, UPLC, espectrofotometría UV-Vis, valoración, confirmación de identidad por FTIR.
Impurezas y residuos
Impurezas relacionadas, productos de degradación, disolventes residuales (GC-headspace), cribado de nitrosaminas.
Impurezas elementales
Determinación de impurezas elementales por ICP-MS e ICP-OES y evaluación de riesgo asociada.
Fisicoquímico
Disolución y desintegración, dureza, friabilidad, uniformidad de unidades de dosificación, contenido de agua (Karl Fischer), tamaño de partícula.
Microbiológico
Recuento microbiano, microorganismos especificados, esterilidad, endotoxina bacteriana, eficacia del conservante.
Estabilidad
Estudios de estabilidad en tiempo real y acelerada; fotoestabilidad y estabilidad en uso.
Confusiones frecuentes en este campo
- El método farmacopeico es vinculante; un método alternativo solo puede usarse demostrando su equivalencia.
- Un resultado producido sin validación del método no puede usarse en un expediente de registro.
- La estabilidad acelerada no sustituye a los datos en tiempo real; la vida útil se respalda con resultados en tiempo real.
- El perfil de disolución es sensible al tipo de aparato, la velocidad de agitación y el medio; las condiciones deben estar completas en el informe.
- Una deficiencia en la integridad de los datos genera una no conformidad en una inspección, incluso si el resultado es correcto.
- Un cambio de formulación o proveedor requiere comparación analítica y, si es necesario, un nuevo estudio de estabilidad.
Qué decisiones respaldan estos resultados
- El expediente de registro y la liberación de lotes
- Determinación de la vida útil y las condiciones de almacenamiento
- Transferencia de método y validación de método
- Control de aceptación de materias primas entrantes de proveedores
- Evaluación del efecto de un cambio de formulación en la bioequivalencia
Pruebas relacionadas
Preguntas frecuentes sobre Impurities
¿Están cubiertas aquí las impurezas de nitrosamina?
Las nitrosaminas se tratan como impurezas mutagénicas según ICH M7 y se evalúan con umbrales muy bajos. Las autoridades reguladoras también exigen una evaluación y un análisis de riesgos específicos para este grupo; El análisis de impurezas estándar no lo cubre.
¿Por qué es necesario un estudio de degradación forzada?
Para probar el método se pueden separar los productos de degradación de la sustancia activa. A menos que se demuestre la separación de picos en muestras degradadas deliberadamente con ácido, base, oxidación, calor y luz, no hay seguridad de que el método capture las impurezas.