Temizlik Validasyonu — ISO 17664 / AAMI TIR30 · İlaç ve Farmasötik Analiz

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Nedir?

Temizlik validasyonu, yeniden kullanılabilir bir tıbbi cihaz için üreticinin verdiği temizleme talimatının, gerçek kullanım kirliliğini kabul edilebilir düzeye indirdiğini kanıtlar. Sterilizasyondan önceki zorunlu adımdır: üzerinde organik kalıntı bulunan bir cihaz güvenilir biçimde sterilize edilemez.

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Amacı

Amaç, kullanma talimatındaki temizleme yönteminin en kötü durum kirlilik senaryosunda bile etkili olduğunu göstermek ve ISO 17664 kapsamındaki bilgilendirme yükümlülüğünü yerine getirmektir.

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Hangi Ürünlere Uygulanır?

Yeniden kullanılabilir cerrahi aletler
Endoskoplar ve lümenli cihazlar
Ortopedik aletler ve setler
Diş hekimliği el aletleri
Yeniden kullanılabilir cihaz aksesuarları

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Hangi Sektörlerde Kullanılır?

Medikal CihazSağlıkİlaç

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) İçin İlgili Standartlar

ISO 17664-1
ISO 15883 serisi
AAMI TIR30
AAMI ST98
ISO 11737-1tıbbi cihazlarda mikrobiyal yük tayini Testi

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Koşulları

Test kirliliği: Klinik kullanımı temsil eden ve standartlarda tanımlı yapay kirlilik uygulanır
En kötü durum: Cihazın temizlenmesi en zor noktaları (lümen, menteşe, kör delik) hedeflenir
Belirteçler: Protein, hemoglobin, TOC, karbonhidrat ve endotoksin gibi kalıntı göstergeleri ölçülür

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Cihazı

Yıkama-dezenfeksiyon cihazı
Ultrasonik temizleyici
Kalıntı ekstraksiyon düzeneği
Spektrofotometre ve TOC analizörü
Mikrobiyoloji laboratuvarı altyapısı

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) İçin Numune Gereksinimleri

Gerçek cihazlar; en kötü durumu temsil eden konfigürasyonda
Numune sayısı istatistiksel gerekçeyle belirlenmelidir
Cihaz tasarım detayları (lümen çapı, menteşe, sökülebilirlik) paylaşılmalıdır
Önerilen temizleme talimatı ve kimyasalları sağlanmalıdır

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Süresi

Yöntem geliştirme ve tekrarlı çevrimler dâhil tipik olarak birkaç hafta.

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Prosedürü

1Cihazın en zor temizlenen noktaları belirlenir.
2Kalıntı ekstraksiyon yöntemi geliştirilir ve geri kazanım verimliliği belirlenir.
3Cihaza standartta tanımlı test kirliliği uygulanır ve kurumaya bırakılır.
4Üreticinin talimatındaki temizleme çevrimi uygulanır.
5Cihazdan kalıntılar ekstrakte edilir.
6Protein, hemoglobin, TOC ve diğer belirteçler ölçülür.
7Geri kazanım faktörüyle düzeltilerek kalıntı düzeyi hesaplanır.
8Çevrim tekrarlanarak tutarlılık gösterilir.

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Kabul Kriterleri

Kabul kriterleri kuruluş tarafından belirlenir ve gerekçelendirilir; AAMI TIR30 gibi teknik raporlarda yaygın kullanılan kalıntı eşikleri (ör. protein için birim alan başına mikrogram düzeyinde değerler) referans alınır. Standart tek bir evrensel sınır dayatmaz.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Sonuçlar en kötü durum noktaları üzerinden değerlendirilir. Geri kazanım verimliliği düşükse ölçülen kalıntı gerçekte olduğundan düşük görünür; bu nedenle ekstraksiyon yönteminin geçerli kılınması sonucun güvenilirliği için şarttır.

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Raporu

Cihaz tanımı ve en kötü durum gerekçesi
Test kirliliği bileşimi ve uygulama yöntemi
Temizleme çevrimi parametreleri
Ekstraksiyon yöntemi ve geri kazanım verimliliği
Kalıntı belirteç sonuçları
Kabul kriterleri ve gerekçesi

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

MDR (AB) 2017/745
ISO 17664 bilgilendirme şartları

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Cleaning Validation deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Temizlik Validasyonu (Tıbbi Cihaz) Hakkında Sık Sorulan Sorular

Neden en kötü durum cihazı seçiliyor?

Bir ürün ailesindeki her cihazı ayrı doğrulamak pratik değildir. Temizlenmesi en zor geometri (en dar lümen, en karmaşık menteşe) doğrulanırsa, ailenin daha kolay temizlenen üyeleri de kapsanmış olur. Seçimin gerekçelendirilmesi gerekir.

Temizlik validasyonu sterilizasyon validasyonunun yerine geçer mi?

Geçmez; ikisi ardışık adımlardır. Temizlik, sterilizasyonun etkili olabilmesi için ön koşuldur. Organik kalıntı mikroorganizmaları sterilanttan korur; bu nedenle her ikisi de ayrı ayrı doğrulanmalıdır.