Impurities | EUROLAB

Safsızlık Analizi Nedir?

Safsızlık analizi, üründe etkin madde dışında bulunan organik bileşiklerin belirlenmesidir. Kaynaklarına göre başlangıç maddeleri, ara ürünler, yan ürünler ve bozunma ürünleri olarak sınıflandırılır. Ölçüm çoğunlukla HPLC ile yapılır ve her safsızlık ayrı ayrı ile toplam olarak raporlanır.

Safsızlık Analizi Amacı

Amaç, safsızlık düzeylerinin güvenlik açısından kabul edilebilir sınırlar içinde olduğunu göstermektir. ICH Q3A ve Q3B, hangi düzeyin üzerindeki safsızlığın raporlanması, tanımlanması ve nitelendirilmesi gerektiğini eşiklerle belirler.

Safsızlık Analizi Hangi Ürünlere Uygulanır?

Etkin farmasötik maddeler
Bitmiş dozaj formları
Ara ürünler
Kararlılık çalışması numuneleri
Jenerik geliştirme numuneleri

Safsızlık Analizi Hangi Sektörlerde Kullanılır?

İlaçBiyoteknoloji

Safsızlık Analizi İçin İlgili Standartlar

ICH Q3A(R2) (yeni etkin maddelerde safsızlıklar)
ICH Q3B(R2) (yeni ilaç ürünlerinde safsızlıklar)
ICH M7(R2) (mutajenik safsızlıklar)
Ph. Eur. 2.2.29 ve ilgili monografiler
Ph. Eur. 5.10 (safsızlık kontrolü genel bölümü)

Safsızlık Analizi Koşulları

Eşikler: ICH Q3A/Q3B'de raporlama, tanımlama ve nitelendirme eşikleri günlük doza göre tanımlıdır
Yöntem: Safsızlıkları etkin maddeden ayıran, indikatif (stability-indicating) HPLC yöntemi
Mutajenik safsızlıklar: ICH M7 kapsamında ayrı ve çok daha düşük eşiklerle değerlendirilir

Safsızlık Analizi Cihazı

HPLC / UPLC (DAD dedektörlü)
LC-MS/MS (tanımlama ve eser düzey için)
GC-MS
NMR (yapı aydınlatma için)
Preparatif kromatografi

Safsızlık Analizi İçin Numune Gereksinimleri

Yeterli miktarda numune
Bilinen safsızlık referans standartları
Parti numarası, üretim yolu ve saklama koşulu bildirilmeli
Kararlılık numunelerinde saklama süresi ve koşulu belirtilmeli

Safsızlık Analizi Süresi

Kromatografik analiz birkaç iş günü sürer. Bilinmeyen bir safsızlığın izole edilip yapısının aydınlatılması ise ayrı bir çalışmadır ve belirgin şekilde daha uzun sürer.

Safsızlık Analizi Prosedürü

1İndikatif kromatografik yöntem kurulur.
2Sistem uygunluk çalışması yapılır.
3Numune monografiye veya yönteme göre hazırlanır.
4Kromatografik ayırma ve ölçüm yapılır.
5Her safsızlık alanı hesaplanır ve tanımlı olanlarla eşleştirilir.
6Tekil ve toplam safsızlık sonuçları raporlanır.

Safsızlık Analizi Kabul Kriterleri

Kabul kriteri bu sayfada verilmez: her etkin madde ve her ürün için sınır, ilgili farmakope monografisinden veya ruhsat dosyasındaki onaylı spesifikasyondan gelir. Farmakope genel bölümü yöntemi tanımlar, sınırı monografi belirler. ICH Q3A ve Q3B ayrıca günlük doza bağlı raporlama, tanımlama ve nitelendirme eşikleri tanımlar; mutajenik potansiyel taşıyan safsızlıklar ICH M7 kapsamında çok daha düşük eşiklere tabidir.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Yöntemin indikatif olması kritiktir: safsızlıkları etkin madde pikinden ayıramayan bir yöntem, safsızlığı görünmez kılar. Bu, zorlanmış bozunma (forced degradation) çalışmalarıyla gösterilir. Ayrıca bilinmeyen bir safsızlık eşiği aşıyorsa tanımlanması ve gerekiyorsa toksikolojik olarak nitelendirilmesi gerekir.

Safsızlık Analizi Raporu

Numune tanımı, parti ve üretim yolu
Uygulanan yöntem ve indikatiflik kanıtı
Sistem uygunluk sonuçları
Her safsızlık için sonuç ve toplam safsızlık
Karşılaştırılan spesifikasyon ve ICH eşikleri

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4)

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Impurities deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Safsızlık Analizi Hakkında Sık Sorulan Sorular

Nitrozamin safsızlıkları bu kapsamda mı?

Nitrozaminler ICH M7 kapsamında mutajenik safsızlık olarak ele alınır ve çok düşük eşiklerle değerlendirilir. Ayrıca düzenleyici otoriteler bu grup için özel değerlendirme ve risk analizi talep etmektedir; standart safsızlık analizi bunu kapsamaz.

Zorlanmış bozunma çalışması neden gerekiyor?

Yöntemin bozunma ürünlerini etkin maddeden ayırabildiğini kanıtlamak için. Asit, baz, oksidasyon, ısı ve ışıkla bilerek bozundurulan numunelerde piklerin ayrıldığı gösterilmezse yöntemin safsızlıkları yakaladığından emin olunamaz.