Extractables & Leachables

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Nedir?

E&L çalışması iki aşamalıdır. EKSTRAKTE EDİLEBİLİR MADDELER (extractables), ambalaj veya temas malzemesinden zorlayıcı koşullarda çıkarılabilen maddelerin tümüdür ve malzemenin potansiyelini gösterir. SIZAN MADDELER (leachables) ise gerçek ürün ve gerçek saklama koşullarında ürüne geçen maddelerdir. Ekstrakte edilebilir çalışma tarama amaçlıdır; sızan madde çalışması ise gerçek riski ölçer.

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Amacı

Amaç, ambalaj veya üretim sisteminden ürüne geçen maddelerin hasta güvenliği açısından kabul edilebilir düzeyde olduğunu göstermektir. Parenteral ve inhalasyon ürünlerinde bu değerlendirme özellikle kritiktir.

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Hangi Ürünlere Uygulanır?

Enjeksiyonluk ürünler ve önceden dolu şırıngalar
İnhalasyon ürünleri
Tek kullanımlık üretim sistemleri (single-use)
Göz damlaları ve steril çözeltiler
Tıbbi cihaz–ilaç kombinasyonları

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Hangi Sektörlerde Kullanılır?

İlaçBiyoteknolojiMedikal CihazAmbalaj

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) İçin İlgili Standartlar

USP <1663> (ekstrakte edilebilir maddelerin değerlendirilmesi)
USP <1664> (sızan maddelerin değerlendirilmesi)
TS EN ISO 10993-18 (tıbbi cihazlarda kimyasal karakterizasyon)
TS EN ISO 10993-17 (izin verilen sızıntı miktarlarının belirlenmesi)
Ph. Eur. 3.1 ve 3.2 serisi (ambalaj malzemeleri)

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Koşulları

Ekstraksiyon: Zorlayıcı koşullarda, farklı polaritede çözücülerle
Sızan madde: Gerçek ürün formülasyonu ve gerçek saklama koşullarında, raf ömrü boyunca
Tarama: GC-MS, LC-MS/HRMS ve ICP-MS ile hedefsiz ve hedefli tarama
Eşik: Analitik değerlendirme eşiği toksikolojik değerlendirmeye göre belirlenir

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Cihazı

GC-MS ve GC-MS/MS
LC-HRMS (yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi)
ICP-MS
Ekstraksiyon ve iklimlendirme sistemleri
Numune derişikleştirme düzenekleri

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) İçin Numune Gereksinimleri

Ambalaj veya temas malzemesi numuneleri
Sızan madde çalışması için gerçek ürünle doldurulmuş numuneler
Malzeme bileşimi ve tedarikçi bilgileri sunulmalı
Saklama koşulu ve raf ömrü bildirilmeli

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Süresi

Ekstrakte edilebilir çalışma birkaç haftada tamamlanabilir. Sızan madde çalışması ise kararlılık programına bağlanır ve ürünün raf ömrü boyunca sürer.

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Prosedürü

1Malzeme bileşimi ve temas koşulları değerlendirilir.
2Ekstraksiyon koşulları ve çözücüler belirlenir.
3Zorlayıcı ekstraksiyon uygulanır.
4GC-MS, LC-HRMS ve ICP-MS ile hedefsiz tarama yapılır.
5Tespit edilen maddeler tanımlanır ve miktarlandırılır.
6Sızan madde çalışması gerçek ürünle raf ömrü boyunca yürütülür.

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Kabul Kriterleri

Kabul kriteri, tespit edilen maddelerin toksikolojik değerlendirmeyle belirlenen güvenli maruziyet düzeylerinin altında kalmasıdır. Sabit bir sayısal sınır yoktur: eşik, ürünün uygulama yolu, günlük doz ve tedavi süresine göre hesaplanır.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Ekstrakte edilebilir sonuçlar sızan madde sonuçlarının yerine geçmez: zorlayıcı koşullarda çıkan bir madde gerçek üründe hiç sızmayabilir, ya da tersine formülasyon bileşenleri sızmayı artırabilir. Tanımlanamayan pikler ayrı bir risk konusudur ve toksikolojik değerlendirmede en olumsuz varsayımla ele alınır.

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Raporu

Malzeme ve ürün tanımı, temas koşulları
Ekstraksiyon koşulları ve çözücüler
Tarama yöntemleri ve tespit eşikleri
Tespit edilen maddeler, tanımlama düzeyleri ve miktarları
Toksikolojik değerlendirme ve güvenlik marjı

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
(AB) 2017/745 Tıbbi Cihaz Tüzüğü
GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4)

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Extractables & Leachables deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Ekstrakte Edilebilir ve Sızan Madde Analizi (E&L) Hakkında Sık Sorulan Sorular

Tedarikçinin E&L raporu yeterli mi?

Ekstrakte edilebilir veriler için başlangıç noktası olabilir ancak yeterli değildir. Sızan madde riski formülasyona ve saklama koşuluna bağlıdır; bu yüzden değerlendirme sizin ürününüzle yapılmalıdır.

Tanımlanamayan pik bulunursa ne olur?

En olumsuz varsayımla değerlendirilir: bilinmeyen madde, toksikolojik olarak en katı eşikle karşılaştırılır. Eşiği aşıyorsa yapı aydınlatma çalışması gerekir; bu ayrı ve uzun bir çalışmadır.