İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Nedir?
İlgili maddeler analizi, farmakope monografilerinde kullanılan ve etkin maddeyle yapısal olarak ilişkili safsızlıkları hedefleyen kromatografik testtir. Monografi, adlandırılmış safsızlıkları (Safsızlık A, B, C…), her biri için düzeltme faktörünü ve kabul sınırını tanımlar; ayrıca adlandırılmamış tekil safsızlık ve toplam safsızlık için sınır verir.
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Amacı
Amaç, ürünün farmakope kalite şartlarını safsızlık profili açısından karşıladığını göstermektir. Bu test, farmakope uygunluk beyanının temel bileşenlerindendir.
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Hangi Ürünlere Uygulanır?
- Etkin farmasötik maddeler
- Bitmiş dozaj formları
- Jenerik ürünler
- Kararlılık numuneleri
- İthal hammaddeler
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Hangi Sektörlerde Kullanılır?
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) İçin İlgili Standartlar
- Ph. Eur. ilgili madde monografileri
- Ph. Eur. 2.2.29 (sıvı kromatografisi)
- Ph. Eur. 5.10 (safsızlıkların kontrolü)
- USP–NF ilgili monografiler
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Koşulları
- Yöntem
- Monografide tanımlı kromatografik koşullar aynen uygulanır
- Sistem uygunluğu
- Monografideki çözünürlük ve tekrarlanabilirlik kriterleri sağlanmalıdır
- Düzeltme faktörleri
- Monografide verilen yanıt faktörleri hesaplamada kullanılır
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Cihazı
- HPLC / UPLC (DAD dedektörlü)
- Analitik terazi
- Ultrasonik banyo
- Safsızlık referans standartları
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) İçin Numune Gereksinimleri
- Yeterli miktarda numune
- Monografide öngörülen safsızlık referans standartları
- Parti numarası ve monografi referansı bildirilmeli
- Numune saklama koşuluna uygun gönderilmeli
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Süresi
Analiz kromatografik çalışma süresine ve numune sayısına bağlıdır; genellikle birkaç iş günü içinde sonuçlanır.
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Prosedürü
- 1Monografideki kromatografik koşullar kurulur.
- 2Sistem uygunluk çözeltisi hazırlanır ve kriterler doğrulanır.
- 3Numune ve referans çözeltileri hazırlanır.
- 4Kromatografik ayırma yapılır.
- 5Adlandırılmış safsızlıklar retansiyon ve düzeltme faktörleriyle hesaplanır.
- 6Tekil ve toplam safsızlık sonuçları raporlanır.
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Kabul Kriterleri
Kabul kriteri bu sayfada verilmez: her etkin madde ve her ürün için sınır, ilgili farmakope monografisinden veya ruhsat dosyasındaki onaylı spesifikasyondan gelir. Farmakope genel bölümü yöntemi tanımlar, sınırı monografi belirler.
Sonuçların Değerlendirilmesi
Monografi yöntemi birebir uygulanmalıdır; kolon, mobil faz veya gradyan değişikliği yöntemin ayırma gücünü değiştirir ve sonucu geçersiz kılabilir. Alternatif bir yöntem kullanılacaksa monografi yöntemine karşı eşdeğerliği gösterilmelidir.
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Raporu
- Numune tanımı ve parti bilgisi
- Uygulanan monografi ve sürümü
- Sistem uygunluk sonuçları
- Her adlandırılmış safsızlık için sonuç
- Adlandırılmamış tekil ve toplam safsızlık
- Kromatogramlar
Akreditasyon
EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.
Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.
Kapsam ve yetkilerİlgili Mevzuat
- 2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
- GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4)
İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?
Aşağıdaki bölüm Related Substances deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.
Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.
Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.
Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.
ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.
YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.
Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.
Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.
Bu alanın yöntem grupları
Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.
Bu alanda sık karıştırılanlar
- Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
- Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
- Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
- Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
- Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
- Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.
Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler
- Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
- Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
- Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
- Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
- Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi
İlgili Testler
İlgili Maddeler Analizi (Related Substances) Hakkında Sık Sorulan Sorular
Safsızlık A referans standardımız yok, analiz yapılabilir mi?
Monografi çoğu durumda referans standart veya sistem uygunluk çözeltisi öngörür. Standart yoksa adlandırılmış safsızlıkların tanımlanması ve doğru hesaplanması mümkün olmayabilir; bu durum raporda sınırlılık olarak belirtilir.