Impurities是什麼？
雜質分析確定產品中除活性物質以外的有機化合物。依來源，它們分為起始原料、中間體、副產物和降解產物。測量主要透過 HPLC 完成，每種雜質均單獨報告並作為總量報告。
Impurities的目的
目的是顯示雜質水平在可接受的安全限度內。 ICH Q3A 和 Q3B 設定了閾值，高於該閾值的雜質必須進行報告、鑑定和鑑定。
Impurities適用於哪些產品？
- 活性藥物成分
- 成品劑型
- 中間體
- 穩定性研究樣本
- 通用開發樣本
Impurities應用於哪些行業？
與Impurities相關的標準
- ICH Q3A(R2)（新原料藥中的雜質）
- ICH Q3B(R2)（新藥品中的雜質）
- ICH M7(R2)（致突變雜質）
- 歐洲博士。 2.2.29及相關專著
- 歐洲博士。 5.10（雜質控制通則）
Impurities的測試條件
- 閾值
- ICH Q3A/Q3B 中的報告、鑑定和資格閾值由每日劑量定義
- 方法
- 一種從活性物質中分離雜質的穩定性指示 HPLC 方法
- 致突變雜質
- 根據 ICH M7 單獨評估，閾值低得多
Impurities的測試設備
- HPLC/UPLC（附DAD檢測器）
- LC-MS/MS（用於鑑定和微量水平）
- GC-MS
- NMR（用於結構解析）
- 製備色譜法
Impurities的樣品要求
- 足夠的標本數量
- 已知雜質參考標準
- 必須提供批號、生產路線和儲存條件
- 必須說明穩定性樣本的儲存期限和條件
Impurities的測試時程
色譜分析需要幾個工作天。分離未知雜質並闡明其結構是一項單獨的研究，需要更長的時間。
Impurities的測試程序
- 1建立了穩定性指示色譜方法。
- 2執行系統適應性運作。
- 3樣品是按照專著或方法製備的。
- 4進行色譜分離和測量。
- 5計算每種雜質的面積並將其與已知的面積進行匹配。
- 6報告單一和總雜質結果。
Impurities的允收準則
本頁未給予接受標準：對於每種活性物質和每種產品，限量來自相關藥典專論或上市許可檔案中批准的規範。藥典通則章節定義了此方法；專著設定了限制。 ICH Q3A 和 Q3B 也定義了與每日劑量相關的報告、識別和資格閾值； ICH M7 規定，具有致突變潛力的雜質的閾值要低得多。
結果評估
此方法必須具有穩定性指示，這一點至關重要：無法從活性物質峰值中分離雜質的方法會導致雜質不可見。強制降解研究證明了這一點。如果未知雜質超過閾值，則還必須對其進行鑑定，並在需要時進行毒理學鑑定。
Impurities測試報告
- 樣品識別、批次和生產路線
- 應用的方法及其穩定性的證據
- 系統適用性結果
- 每種雜質和總雜質的結果
- 規範和 ICH 閾值比較
認證
EUROLAB 擁有 IAF 和 ILAC 多邊認可安排締約方認證機構獲得的國際認可認證，根據 ISO/IEC 17025 實驗室測試、ISO/IEC 17020 檢查和監督以及 ISO/IEC 17021-1 和 ISO/IEC 17065 系統和產品認證。該鏈條確保所發布的報告和證書在全球範圍內得到接受。
是否可以在認可範圍內提供此測試取決於您的產品和所採用的標準；由於認證是基於方法的，因此範圍在報價階段以書面形式確認。
範圍和授權相關規定
- 2001/83/EC 人用醫藥產品指令
- GMP 指南（EudraLex 第 4 卷）
藥物分析 — 此測試領域涵蓋哪些內容？
以下段落說明 Impurities 測試所屬的領域；此測試本身的條件與允收標準列於上方各節。您產品專屬的範圍將在報價階段以書面確認。
药学分析用以确定药品活性成分及成品的成分、纯度、含量及其特性。此领域与其他领域的区别在于,相关方法大多载於药典中:《欧洲药典》(Ph. Eur.)与《美国药典》(USP)均同时提供分析方法及接受标准。
药典方法的约束力决定了该领域的工作模式。虽然其他产业的实验室可以选择合适的方法,但在此领域中,专论中所载明的方法才是依归;若要采用替代方法,则必须证明其等效性。这确保了结果在全球范围内具有可比性。
分析工作分为几个组别进行。鉴别与含量测定(HPLC、UV、滴定)可显示产品的成分及其所含有效成分的量。杂质图谱与残留溶剂分析,旨在检测生产过程中产生的非预期化合物。元素杂质分析,针对源自催化剂及设备的金属进行处理。溶解与分散行为,是反映药物在体内释放行为最重要的体外指标。
溶解度试验是该领域中最关键的测量项目之一。一片药锭仅含有正确剂量的有效成分是不够的;该成分还必须以适当的速率溶解。溶解曲线可用於评估配方变更对生体可用率的影响,并在通用药品的许可审查中占据核心地位。
方法验证是此系列中不可或缺的一环。若采用药典方法,则须确认该方法在该实验室的条件下能正常运作。若开发自有方法,则须依据线性度、精密度、准确度、选择性、检测限与定量限、稳健性等参数进行验证。以未经验证的方法所产生的结果,不得用於许可申请文件中。
稳定性研究决定产品保质期,也是该领域中耗时最长的作业。产品会在指定的温度和湿度条件下静置,并於特定间隔进行分析,其结果将作为保质期及储存条件声明的依据。加速条件可提供初步资讯,但即时数据才是关键所在。
微生物学方面则是一项独立的环节:包括微生物总数计数、特定微生物的检测、无菌产品的无菌试验,以及细菌内毒素试验。针对无菌产品,还须进行包装完整性检测与灭菌验证。
数据完整性近年来已成为检查的核心。结果正确还不够;原始数据必须可追溯、不可篡改且可审计。因此,电子记录系统的验证已成为分析工作不可分割的一部分。
此領域的方法群組
鉴别与含量测定
HPLC、UPLC、紫外-可见分光光度法、滴定法,FTIR鉴别确认。
杂质与残留物
相关杂质、降解产物、残留溶剂(顶空GC)、亚硝胺筛查。
元素杂质
通过ICP-MS及ICP-OES测定元素杂质并进行相应风险评估。
理化
溶出与崩解、硬度、脆碎度、剂量单位均匀度、水分含量(卡尔费休法)、粒度。
微生物学
微生物计数、特定微生物、无菌检查、细菌内毒素、防腐剂效力。
稳定性
实时及加速稳定性研究;光稳定性及使用中稳定性。
此領域常見混淆之處
- 药典方法具有约束力;替代方法只有在证明其等效性后方可使用。
- 未经方法验证得出的结果不能用于注册申报档案。
- 加速稳定性不能替代实时数据;保质期须以实时结果为支撑。
- 溶出曲线对仪器类型、搅拌速度及介质敏感;报告中须完整记录相关条件。
- 即使结果正确,数据完整性方面的缺陷仍会在检查中导致不合规。
- 配方或供应商变更须进行分析比对,必要时须开展新的稳定性研究。
這些結果支持哪些決策
- 注册档案及批次放行
- 确定保质期及储存条件
- 方法转移及方法验证
- 供应商来料原料验收控制
- 评估配方变更对生物等效性的影响
相關測試
關於Impurities的常見問題
這裡包括亞硝胺雜質嗎？
根據 ICH M7，亞硝胺被視為誘變雜質，並以非常低的閾值進行評估。監管機構還要求對該群體進行專門的評估和風險分析；標準雜質分析不包括它。
為什麼需要強制降解研究？
證明此方法可以將降解產物與活性物質分離。除非在酸、鹼、氧化、熱和光的故意降解的樣品中證明峰分離，否則不能保證該方法捕獲雜質。