Extractables & Leachables是什麼？
E&L 研究有兩個階段。可萃取物是可以在誇張條件下從包裝或接觸材料中提取並顯示材料潛力的全套物質。可浸出物是在真實配方和真實儲存條件下實際遷移到產品中的物質。可萃取物研究用於篩選；可浸出物研究衡量真正的風險。
Extractables & Leachables的目的
目的是表明從包裝或製造系統遷移到產品中的物質處於患者安全可接受的水平。此評估對於注射劑和吸入劑產品尤其重要。
Extractables & Leachables適用於哪些產品？
- 注射產品和預充式註射器
- 吸入產品
- 一次性製造系統
- 眼藥水和無菌溶液
- 醫療器材-藥物組合
Extractables & Leachables應用於哪些行業？
與Extractables & Leachables相關的標準
- USP <1663>（可萃取物的評估）
- USP <1664>（浸出物評估）
- TS EN ISO 10993-18（醫療器材的化學特性）
- TS EN ISO 10993-17（制定可浸出物質的允許限值）
- 歐洲博士。 3.1和3.2系列（包裝材料）
Extractables & Leachables的測試條件
- 萃取
- 在誇張的條件下，使用不同極性的溶劑
- 可浸出
- 在真實產品配方和真實儲存條件下，超過保存期限
- 篩選
- 透過 GC-MS、LC-MS/HRMS 和 ICP-MS 進行非標靶和標靶篩檢
- 臨界點
- 根據毒理學評估設定分析評估閾值
Extractables & Leachables的測試設備
- GC-MS 和 GC-MS/MS
- LC-HRMS（高解析度質譜）
- ICP-MS
- 萃取和調節系統
- 樣品濃縮設備
Extractables & Leachables的樣品要求
- 包裝或接觸材料樣本
- 充滿浸出物研究的真實產品的樣本
- 必須提供材料成分和供應商信息
- 必須提供儲存條件和保存期限
Extractables & Leachables的測試時程
可萃取物研究可在幾週內完成。可浸出物研究與穩定性計畫相關，並在產品的保質期內進行。
Extractables & Leachables的測試程序
- 1評估材料成分和接觸條件。
- 2確定萃取條件和溶劑。
- 3應用誇張提取。
- 4透過 GC-MS、LC-HRMS 和 ICP-MS 進行非標靶篩檢。
- 5檢測到的物質被識別和量化。
- 6可浸出物研究是針對保質期內的真實產品進行的。
Extractables & Leachables的允收準則
接受標準是檢測到的物質低於毒理學評估設定的安全暴露水平。沒有固定的數值限制：閾值是根據產品的給藥途徑、每日劑量和治療持續時間計算的。
結果評估
可萃取物結果不能取代可浸出物結果：在誇大條件下出現的物質可能永遠不會在實際產品中浸出，或者相反，配方成分會增加浸出。未識別的峰值是一個單獨的風險項目，並在毒理學評估中以最壞情況假設進行處理。
Extractables & Leachables測試報告
- 材料及產品標示、接觸條件
- 萃取條件和溶劑
- 篩檢方法和檢測閾值
- 檢測到的物質、其辨識置信度和含量
- 毒理學評估和安全裕度
認證
EUROLAB 擁有 IAF 和 ILAC 多邊認可安排締約方認證機構獲得的國際認可認證，根據 ISO/IEC 17025 實驗室測試、ISO/IEC 17020 檢查和監督以及 ISO/IEC 17021-1 和 ISO/IEC 17065 系統和產品認證。該鏈條確保所發布的報告和證書在全球範圍內得到接受。
是否可以在認可範圍內提供此測試取決於您的產品和所採用的標準；由於認證是基於方法的，因此範圍在報價階段以書面形式確認。
範圍和授權相關規定
- 2001/83/EC 人用醫藥產品指令
- （歐盟）2017/745 醫療器材法規
- GMP 指南（EudraLex 第 4 卷）
藥物分析 — 此測試領域涵蓋哪些內容？
以下段落說明 Extractables & Leachables 測試所屬的領域；此測試本身的條件與允收標準列於上方各節。您產品專屬的範圍將在報價階段以書面確認。
药学分析用以确定药品活性成分及成品的成分、纯度、含量及其特性。此领域与其他领域的区别在于,相关方法大多载於药典中:《欧洲药典》(Ph. Eur.)与《美国药典》(USP)均同时提供分析方法及接受标准。
药典方法的约束力决定了该领域的工作模式。虽然其他产业的实验室可以选择合适的方法,但在此领域中,专论中所载明的方法才是依归;若要采用替代方法,则必须证明其等效性。这确保了结果在全球范围内具有可比性。
分析工作分为几个组别进行。鉴别与含量测定(HPLC、UV、滴定)可显示产品的成分及其所含有效成分的量。杂质图谱与残留溶剂分析,旨在检测生产过程中产生的非预期化合物。元素杂质分析,针对源自催化剂及设备的金属进行处理。溶解与分散行为,是反映药物在体内释放行为最重要的体外指标。
溶解度试验是该领域中最关键的测量项目之一。一片药锭仅含有正确剂量的有效成分是不够的;该成分还必须以适当的速率溶解。溶解曲线可用於评估配方变更对生体可用率的影响,并在通用药品的许可审查中占据核心地位。
方法验证是此系列中不可或缺的一环。若采用药典方法,则须确认该方法在该实验室的条件下能正常运作。若开发自有方法,则须依据线性度、精密度、准确度、选择性、检测限与定量限、稳健性等参数进行验证。以未经验证的方法所产生的结果,不得用於许可申请文件中。
稳定性研究决定产品保质期,也是该领域中耗时最长的作业。产品会在指定的温度和湿度条件下静置,并於特定间隔进行分析,其结果将作为保质期及储存条件声明的依据。加速条件可提供初步资讯,但即时数据才是关键所在。
微生物学方面则是一项独立的环节:包括微生物总数计数、特定微生物的检测、无菌产品的无菌试验,以及细菌内毒素试验。针对无菌产品,还须进行包装完整性检测与灭菌验证。
数据完整性近年来已成为检查的核心。结果正确还不够;原始数据必须可追溯、不可篡改且可审计。因此,电子记录系统的验证已成为分析工作不可分割的一部分。
此領域的方法群組
鉴别与含量测定
HPLC、UPLC、紫外-可见分光光度法、滴定法,FTIR鉴别确认。
杂质与残留物
相关杂质、降解产物、残留溶剂(顶空GC)、亚硝胺筛查。
元素杂质
通过ICP-MS及ICP-OES测定元素杂质并进行相应风险评估。
理化
溶出与崩解、硬度、脆碎度、剂量单位均匀度、水分含量(卡尔费休法)、粒度。
微生物学
微生物计数、特定微生物、无菌检查、细菌内毒素、防腐剂效力。
稳定性
实时及加速稳定性研究;光稳定性及使用中稳定性。
此領域常見混淆之處
- 药典方法具有约束力;替代方法只有在证明其等效性后方可使用。
- 未经方法验证得出的结果不能用于注册申报档案。
- 加速稳定性不能替代实时数据;保质期须以实时结果为支撑。
- 溶出曲线对仪器类型、搅拌速度及介质敏感;报告中须完整记录相关条件。
- 即使结果正确,数据完整性方面的缺陷仍会在检查中导致不合规。
- 配方或供应商变更须进行分析比对,必要时须开展新的稳定性研究。
這些結果支持哪些決策
- 注册档案及批次放行
- 确定保质期及储存条件
- 方法转移及方法验证
- 供应商来料原料验收控制
- 评估配方变更对生物等效性的影响
相關測試
關於Extractables & Leachables的常見問題
供應商的E&L報告是否足夠？
它可以作為可提取資料的起點，但還不夠。可浸出物風險取決於配方和儲存條件，因此必須對您的產品進行評估。
如果發現未識別的高峰會發生什麼？
它是根據最壞情況的假設進行評估的：將未知物質與最嚴格的毒理學閾值進行比較。如果超過閾值，則需要進行結構闡明研究，這是一項單獨且漫長的工作。