Che cos'è Residual Solvents?
L'analisi dei solventi residui determina i solventi organici utilizzati durante la produzione che rimangono nel prodotto. ICH Q3C classifica i solventi in tre classi: Classe 1 da evitare, Classe 2 limitato, Classe 3 a bassa tossicità. La misurazione avviene mediante gascromatografia nello spazio di testa.
Scopo di Residual Solvents
Lo scopo è mostrare che i livelli di solvente residuo sono inferiori ai limiti ICH Q3C. I solventi non forniscono alcun beneficio terapeutico; si prevede che saranno ridotti al livello più basso possibile.
A quali prodotti si applica Residual Solvents?
- Principi attivi farmaceutici
- Forme di dosaggio finite
- Eccipienti
- Estratti di erbe
- Materiali di rivestimento
In quali settori si utilizza Residual Solvents?
Norme relative a Residual Solvents
- ICH Q3C(R8) (linea guida sui solventi residui)
- Ph.Eur. 2.4.24 (identificazione e controllo dei solventi residui)
- Ph.Eur. 5.4 (capitolo generale solventi residui)
- USP <467> (solventi residui)
Condizioni di Residual Solvents
- Classificazione
- ICH Q3C Classe 1, 2 e 3; un approccio diverso per ogni classe
- Metodo
- Spazio di testa GC-FID o GC-MS
- Ambito analitico
- Determinato in base alla conoscenza dei solventi utilizzati nel processo di produzione
- Limiti
- La PDE e i limiti di concentrazione per la Classe 2 sono definiti in ICH Q3C
Apparecchiatura per Residual Solvents
- GC-FID con campionatore per spazio di testa
- GC-MS
- Bilancio analitico
- Fiale per spazio di testa e sistema di crimpatura
Requisiti del campione per Residual Solvents
- Quantità di campione sufficiente
- Deve essere fornito l'elenco dei solventi utilizzati nel processo di produzione
- È necessario fornire il numero di lotto e la dose massima giornaliera
- Il campione dovrà essere inviato in un contenitore ermetico; i solventi sono volatili
Durata di Residual Solvents
L’analisi GC nello spazio di testa è relativamente rapida e i risultati sono generalmente disponibili entro pochi giorni lavorativi.
Procedura di Residual Solvents
- 1Vengono identificati i solventi utilizzati nel processo di produzione.
- 2Viene impostato un metodo GC per spazio di testa adatto.
- 3Vengono preparate soluzioni standard.
- 4Il campione viene pesato in una fiala con spazio di testa e sciolto.
- 5L'iniezione viene effettuata dalla fase gassosa dopo il riscaldamento.
- 6Le concentrazioni di solvente vengono calcolate e confrontate con i limiti.
Criteri di accettazione di Residual Solvents
L'ICH Q3C stabilisce limiti molto bassi per i solventi di Classe 1 e chiede che il loro utilizzo sia evitato; per la Classe 2 fornisce i limiti di esposizione giornaliera e di concentrazione consentiti; per la Classe 3 si considera accettabile un livello generale. I valori applicabili sono confermati dall'edizione attuale della linea guida.
Valutazione dei risultati
L'analisi mirata trova solo i solventi testati: un solvente di cui non è noto l'utilizzo nel processo di produzione, se lasciato fuori dall'elenco, non apparirà nel rapporto. Il perimetro analitico deve quindi essere costruito a partire dalla conoscenza del percorso produttivo; un cambio di fornitore può introdurre nuovi solventi.
Rapporto di Residual Solvents
- Identificazione dei campioni, informazioni sul lotto e sul percorso di produzione
- Elenco dei solventi analizzati e relative classi
- Metodo e condizioni applicate
- Risultato e limite di quantificazione per ciascun solvente
- Limiti ICH Q3C confrontati con
Accreditamento
EUROLAB detiene un accreditamento riconosciuto a livello internazionale ottenuto da organismi di accreditamento parte degli accordi di riconoscimento multilaterale IAF e ILAC, secondo ISO / IEC 17025 per prove di laboratorio, ISO / IEC 17020 per ispezione e sorveglianza e ISO / IEC 17021-1 e ISO / IEC 17065 per certificazione di sistema e prodotto. Questa catena garantisce che i rapporti e i certificati emessi siano accettati in tutto il mondo.
Se questo test può essere offerto nell'ambito accreditato dipende dal prodotto e dallo standard applicato; poiché l'accreditamento è basato sul metodo, l'ambito viene confermato per iscritto in fase di offerta.
Ambito e autorizzazioniRegolamenti correlati
- Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano
- Guida alle GMP (EudraLex Volume 4)
Analisi farmaceutica — Cosa copre questo ambito di prova?
La sezione seguente descrive l'ambito a cui appartiene la prova Residual Solvents; le condizioni e i criteri di accettazione di questa prova specifica sono riportati nelle sezioni precedenti. L'ambito specifico del vostro prodotto viene confermato per iscritto in fase di offerta.
L'analisi farmaceutica determina l'identità, la purezza, la quantità e il comportamento del principio attivo del medicinale e del prodotto finito. Ciò che contraddistingue questa disciplina dalle altre è il fatto che i metodi sono in gran parte definiti nelle FARMACOPEE: la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) e la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) forniscono sia il metodo che il quadro di riferimento per l'accettazione.
Il carattere vincolante del metodo della farmacopea determina le modalità operative del settore. Mentre in altri settori il laboratorio può scegliere un metodo adeguato, in questo caso è fondamentale attenersi al metodo indicato nella monografia; se si intende utilizzare un metodo alternativo, è necessario dimostrarne l'equivalenza. Ciò garantisce che i risultati siano comparabili a livello mondiale.
Le analisi vengono condotte in diversi gruppi. L'identificazione e la determinazione quantitativa (HPLC, UV, titolazione) indicano la natura del prodotto e la quantità di principio attivo in esso contenuta. Il profilo di impurità e i residui di solventi individuano i composti indesiderati derivanti dal processo di produzione. Le impurità elementari riguardano i metalli provenienti dai catalizzatori e dalle attrezzature. Il comportamento di dissoluzione e dispersione costituisce il principale indicatore in vitro relativo al comportamento di rilascio del farmaco nell'organismo.
L'ESPERIMENTO DI DISCIOLUZIONE è una delle misurazioni più critiche in questo campo. Non è sufficiente che una compressa contenga la giusta quantità di principio attivo; tale sostanza deve disciogliersi alla velocità adeguata. Il profilo di dissoluzione viene utilizzato per valutare l'effetto delle modifiche alla formulazione sulla biodisponibilità e riveste un ruolo centrale nell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci generici.
La CONVALIDA DEL METODO è una fase obbligatoria in questa famiglia. Se si utilizza un metodo della Farmacopea, si verifica che il metodo funzioni correttamente nelle condizioni specifiche di quel laboratorio. Se è stato sviluppato un metodo proprio, questo viene convalidato in base a parametri quali linearità, precisione, accuratezza, selettività, limiti di rilevabilità e di determinazione, nonché robustezza. I risultati ottenuti con un metodo non convalidato non possono essere utilizzati nel fascicolo di autorizzazione.
I test di stabilità determinano la durata di conservazione e rappresentano l'attività più lunga in questo settore. Il prodotto viene lasciato a riposo in condizioni di temperatura e umidità specificate, viene analizzato a intervalli regolari e i risultati costituiscono la base per la dichiarazione relativa alla durata di conservazione e alle condizioni di conservazione. Le condizioni accelerate forniscono informazioni preliminari, ma i dati in tempo reale sono fondamentali.
L'aspetto microbiologico costituisce un ambito a sé stante: conteggio della carica microbica, ricerca di microrganismi specifici, prova di sterilità sui prodotti sterili e prova delle endotossine batteriche. Per i prodotti sterili entrano in gioco anche la verifica dell'integrità della confezione e la convalida della sterilizzazione.
L'integrità dei dati si è spostata al centro delle ispezioni negli ultimi anni. Non basta che il risultato sia corretto; i dati grezzi devono essere tracciabili, inalterabili e verificabili. La convalida dei sistemi di registrazione elettronica è quindi diventata una parte inseparabile dell'analisi.
Gruppi di metodi in questo ambito
Identità e dosaggio
HPLC, UPLC, spettrofotometria UV-Vis, titolazione, conferma dell'identità mediante FTIR.
Impurezze e residui
Impurezze correlate, prodotti di degradazione, solventi residui (GC-headspace), screening delle nitrosammine.
Impurezze elementari
Determinazione delle impurezze elementari mediante ICP-MS e ICP-OES e relativa valutazione del rischio.
Fisico-chimico
Dissoluzione e disgregazione, durezza, friabilità, uniformità delle unità di dosaggio, contenuto d'acqua (Karl Fischer), dimensione delle particelle.
Microbiologico
Conta microbica, microrganismi specificati, sterilità, endotossina batterica, efficacia del conservante.
Stabilità
Studi di stabilità in tempo reale e accelerata; fotostabilità e stabilità in uso.
Confusioni frequenti in questo ambito
- Il metodo farmacopeico è vincolante; un metodo alternativo può essere usato solo dimostrandone l'equivalenza.
- Un risultato prodotto senza convalida del metodo non può essere utilizzato in un dossier di registrazione.
- La stabilità accelerata non sostituisce i dati in tempo reale; la shelf-life è supportata da risultati in tempo reale.
- Il profilo di dissoluzione è sensibile al tipo di apparecchio, alla velocità di agitazione e al mezzo; le condizioni devono essere complete nel rapporto.
- Una carenza nell'integrità dei dati produce una non conformità in un'ispezione anche se il risultato è corretto.
- Una modifica della formulazione o del fornitore richiede un confronto analitico e, se necessario, un nuovo studio di stabilità.
Quali decisioni supportano questi risultati
- Il dossier di registrazione e il rilascio dei lotti
- Determinazione della shelf-life e delle condizioni di conservazione
- Trasferimento del metodo e convalida del metodo
- Controllo di accettazione delle materie prime in ingresso dai fornitori
- Valutazione dell'effetto di una modifica della formulazione sulla bioequivalenza
Test correlati
Domande frequenti su Residual Solvents
L'analisi non è necessaria per i solventi di Classe 3?
I solventi di classe 3 hanno una bassa tossicità e hanno un livello generalmente accettabile; se è possibile dimostrare che si rimane al di sotto di questo livello, possono essere accettati test generali come la perdita all'essiccazione invece di analisi specifiche. L'approccio deve essere giustificato nel dossier di autorizzazione all'immissione in commercio.