Sostanze correlate

Che cos'è Related Substances?

Sostanze correlate è il test cromatografico utilizzato nelle monografie della farmacopea per individuare le impurezze strutturalmente correlate alla sostanza attiva. La monografia nomina le impurità (Impurità A, B, C...), definisce un fattore di risposta e un limite di accettazione per ciascuna e fornisce anche un limite per ogni singola impurità non specificata e per il totale.

Scopo di Related Substances

Lo scopo è dimostrare che il prodotto soddisfa i requisiti di qualità della farmacopea per il suo profilo di impurità. Questo test è una componente fondamentale di una dichiarazione di conformità alla farmacopea.

A quali prodotti si applica Related Substances?

Principi attivi farmaceutici
Forme di dosaggio finite
Prodotti generici
Campioni di stabilità
Materie prime importate

In quali settori si utilizza Related Substances?

Prodotti farmaceuticiBiotecnologia

Norme relative a Related Substances

Ph.Eur. monografie sulle sostanze pertinenti
Ph.Eur. 2.2.29 (cromatografia liquida)
Ph.Eur. 5.10 (controllo delle impurità)
Monografie rilevanti dell'USP-NF

Condizioni di Related Substances

Metodo: Le condizioni cromatografiche definite nella monografia vengono applicate esattamente come indicato
Idoneità del sistema: I criteri di risoluzione e ripetibilità indicati nella monografia devono essere soddisfatti
Fattori di risposta: Nel calcolo vengono utilizzati i fattori di risposta forniti nella monografia

Apparecchiatura per Related Substances

HPLC / UPLC (con rilevatore DAD)
Bilancio analitico
Bagno ad ultrasuoni
Standard di riferimento per le impurità

Requisiti del campione per Related Substances

Quantità di campione sufficiente
Gli standard di riferimento delle impurità specificati nella monografia
È necessario fornire il numero di lotto e il riferimento alla monografia
Il campione deve essere inviato rispettando le sue condizioni di conservazione

Durata di Related Substances

L'analisi dipende dal tempo di esecuzione della cromatografia e dal numero di campioni; solitamente viene completata entro pochi giorni lavorativi.

Procedura di Related Substances

1Vengono impostate le condizioni cromatografiche nella monografia.
2Viene preparata la soluzione di idoneità del sistema e verificati i criteri.
3Vengono preparati i campioni e le soluzioni di riferimento.
4Viene eseguita la separazione cromatografica.
5Le impurità denominate vengono calcolate utilizzando fattori di ritenzione e di risposta.
6Vengono riportati i risultati delle impurità individuali e totali.

Criteri di accettazione di Related Substances

Il criterio di accettazione non è riportato in questa pagina: per ogni principio attivo e ogni prodotto il limite deriva dalla relativa monografia della farmacopea o dalla specifica approvata nel dossier di autorizzazione all'immissione in commercio. Il capitolo generale della farmacopea definisce il metodo; la monografia pone il limite.

Valutazione dei risultati

Il metodo monografico deve essere applicato esattamente; la modifica della colonna, della fase mobile o del gradiente altera il potere risolutivo del metodo e può invalidare il risultato. Qualora si intenda utilizzare un metodo alternativo, dovrà essere dimostrata la sua equivalenza al metodo monografico.

Rapporto di Related Substances

Identificazione dei campioni e informazioni sul lotto
Monografia ed edizione applicate
Risultati di idoneità del sistema
Risultato per ciascuna impurità denominata
Impurezza singola e totale non specificata
Cromatogrammi

Accreditamento

EUROLAB detiene un accreditamento riconosciuto a livello internazionale ottenuto da organismi di accreditamento parte degli accordi di riconoscimento multilaterale IAF e ILAC, secondo ISO / IEC 17025 per prove di laboratorio, ISO / IEC 17020 per ispezione e sorveglianza e ISO / IEC 17021-1 e ISO / IEC 17065 per certificazione di sistema e prodotto. Questa catena garantisce che i rapporti e i certificati emessi siano accettati in tutto il mondo.

Se questo test può essere offerto nell'ambito accreditato dipende dal prodotto e dallo standard applicato; poiché l'accreditamento è basato sul metodo, l'ambito viene confermato per iscritto in fase di offerta.

Ambito e autorizzazioni

Regolamenti correlati

Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano
Guida alle GMP (EudraLex Volume 4)

Analisi farmaceutica — Cosa copre questo ambito di prova?

La sezione seguente descrive l'ambito a cui appartiene la prova Related Substances; le condizioni e i criteri di accettazione di questa prova specifica sono riportati nelle sezioni precedenti. L'ambito specifico del vostro prodotto viene confermato per iscritto in fase di offerta.

L'analisi farmaceutica determina l'identità, la purezza, la quantità e il comportamento del principio attivo del medicinale e del prodotto finito. Ciò che contraddistingue questa disciplina dalle altre è il fatto che i metodi sono in gran parte definiti nelle FARMACOPEE: la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) e la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) forniscono sia il metodo che il quadro di riferimento per l'accettazione.

Il carattere vincolante del metodo della farmacopea determina le modalità operative del settore. Mentre in altri settori il laboratorio può scegliere un metodo adeguato, in questo caso è fondamentale attenersi al metodo indicato nella monografia; se si intende utilizzare un metodo alternativo, è necessario dimostrarne l'equivalenza. Ciò garantisce che i risultati siano comparabili a livello mondiale.

Le analisi vengono condotte in diversi gruppi. L'identificazione e la determinazione quantitativa (HPLC, UV, titolazione) indicano la natura del prodotto e la quantità di principio attivo in esso contenuta. Il profilo di impurità e i residui di solventi individuano i composti indesiderati derivanti dal processo di produzione. Le impurità elementari riguardano i metalli provenienti dai catalizzatori e dalle attrezzature. Il comportamento di dissoluzione e dispersione costituisce il principale indicatore in vitro relativo al comportamento di rilascio del farmaco nell'organismo.

L'ESPERIMENTO DI DISCIOLUZIONE è una delle misurazioni più critiche in questo campo. Non è sufficiente che una compressa contenga la giusta quantità di principio attivo; tale sostanza deve disciogliersi alla velocità adeguata. Il profilo di dissoluzione viene utilizzato per valutare l'effetto delle modifiche alla formulazione sulla biodisponibilità e riveste un ruolo centrale nell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci generici.

La CONVALIDA DEL METODO è una fase obbligatoria in questa famiglia. Se si utilizza un metodo della Farmacopea, si verifica che il metodo funzioni correttamente nelle condizioni specifiche di quel laboratorio. Se è stato sviluppato un metodo proprio, questo viene convalidato in base a parametri quali linearità, precisione, accuratezza, selettività, limiti di rilevabilità e di determinazione, nonché robustezza. I risultati ottenuti con un metodo non convalidato non possono essere utilizzati nel fascicolo di autorizzazione.

I test di stabilità determinano la durata di conservazione e rappresentano l'attività più lunga in questo settore. Il prodotto viene lasciato a riposo in condizioni di temperatura e umidità specificate, viene analizzato a intervalli regolari e i risultati costituiscono la base per la dichiarazione relativa alla durata di conservazione e alle condizioni di conservazione. Le condizioni accelerate forniscono informazioni preliminari, ma i dati in tempo reale sono fondamentali.

L'aspetto microbiologico costituisce un ambito a sé stante: conteggio della carica microbica, ricerca di microrganismi specifici, prova di sterilità sui prodotti sterili e prova delle endotossine batteriche. Per i prodotti sterili entrano in gioco anche la verifica dell'integrità della confezione e la convalida della sterilizzazione.

L'integrità dei dati si è spostata al centro delle ispezioni negli ultimi anni. Non basta che il risultato sia corretto; i dati grezzi devono essere tracciabili, inalterabili e verificabili. La convalida dei sistemi di registrazione elettronica è quindi diventata una parte inseparabile dell'analisi.

Gruppi di metodi in questo ambito

Identità e dosaggio
HPLC, UPLC, spettrofotometria UV-Vis, titolazione, conferma dell'identità mediante FTIR.
Impurezze e residui
Impurezze correlate, prodotti di degradazione, solventi residui (GC-headspace), screening delle nitrosammine.
Impurezze elementari
Determinazione delle impurezze elementari mediante ICP-MS e ICP-OES e relativa valutazione del rischio.
Fisico-chimico
Dissoluzione e disgregazione, durezza, friabilità, uniformità delle unità di dosaggio, contenuto d'acqua (Karl Fischer), dimensione delle particelle.
Microbiologico
Conta microbica, microrganismi specificati, sterilità, endotossina batterica, efficacia del conservante.
Stabilità
Studi di stabilità in tempo reale e accelerata; fotostabilità e stabilità in uso.

Confusioni frequenti in questo ambito

Il metodo farmacopeico è vincolante; un metodo alternativo può essere usato solo dimostrandone l'equivalenza.
Un risultato prodotto senza convalida del metodo non può essere utilizzato in un dossier di registrazione.
La stabilità accelerata non sostituisce i dati in tempo reale; la shelf-life è supportata da risultati in tempo reale.
Il profilo di dissoluzione è sensibile al tipo di apparecchio, alla velocità di agitazione e al mezzo; le condizioni devono essere complete nel rapporto.
Una carenza nell'integrità dei dati produce una non conformità in un'ispezione anche se il risultato è corretto.
Una modifica della formulazione o del fornitore richiede un confronto analitico e, se necessario, un nuovo studio di stabilità.

Quali decisioni supportano questi risultati

Il dossier di registrazione e il rilascio dei lotti
Determinazione della shelf-life e delle condizioni di conservazione
Trasferimento del metodo e convalida del metodo
Controllo di accettazione delle materie prime in ingresso dai fornitori
Valutazione dell'effetto di una modifica della formulazione sulla bioequivalenza

Test correlati

Domande frequenti su Related Substances

Non disponiamo di uno standard di riferimento per l'impurità A: è possibile eseguire l'analisi?

Nella maggior parte dei casi la monografia specifica uno standard di riferimento o una soluzione di idoneità del sistema. Senza di esso, potrebbe non essere possibile identificare e calcolare correttamente le impurità denominate; questo è indicato come una limitazione nella relazione.