Che cos'è Elemental Impurities?
L'analisi delle impurità elementari determina le impurità metalliche che possono essere presenti nel prodotto. ICH Q3D classifica gli elementi in base alla tossicità e alla probabilità che si verifichino e definisce i limiti di esposizione giornaliera consentita (PDE) in base alla via di somministrazione. La misurazione avviene principalmente mediante ICP-MS, con il campione digerito con acido in un microonde.
Scopo di Elemental Impurities
Lo scopo è dimostrare che il prodotto è sicuro rispetto alle impurità elementari attraverso una valutazione basata sul rischio. ICH Q3D richiede una strategia di controllo basata sulla valutazione del rischio, non sull'analisi di routine di ogni elemento per ogni prodotto.
A quali prodotti si applica Elemental Impurities?
- Forme di dosaggio finite
- Principi attivi farmaceutici
- Eccipienti
- Materiali di imballaggio
- Prodotti medicinali a base di erbe
In quali settori si utilizza Elemental Impurities?
Norme relative a Elemental Impurities
- ICH Q3D(R2) (linea guida sulle impurità elementari)
- Ph.Eur. 2.4.20 (determinazione delle impurità elementari)
- Ph.Eur. 5.20 (capitolo generale impurità elementari)
- USP <232> (limiti) e USP <233> (metodi)
Condizioni di Elemental Impurities
- PDE
- L'esposizione giornaliera consentita è definita in ICH Q3D per elemento e via di somministrazione
- Valutazione del rischio
- Quali elementi vengono analizzati è determinato dalla valutazione del rischio
- Digestione
- Digestione acida a microonde in vaso chiuso
- Verifica
- Il metodo è verificato secondo i criteri USP <233>
Apparecchiatura per Elemental Impurities
- ICP-MS
- ICP-OES
- Sistema di digestione a microonde
- Sistema di purificazione dell'acido e area di laboratorio pulita
- Bilancio analitico
Requisiti del campione per Elemental Impurities
- Quantità di campione sufficiente
- Devono essere fornite informazioni sulla dose giornaliera — il calcolo della PDE dipende da questo
- È necessario fornire informazioni sul materiale di imballaggio
- Il campione dovrà essere inviato protetto dal contatto metallico
Durata di Elemental Impurities
La digestione e la misurazione ICP-MS richiedono insieme diversi giorni lavorativi. La durata si estende se la valutazione del rischio e la verifica del metodo vengono effettuate per la prima volta.
Procedura di Elemental Impurities
- 1Viene eseguita una valutazione del rischio secondo ICH Q3D e viene determinato l'elenco degli elementi.
- 2Il campione viene digerito con acido in un microonde.
- 3Viene aggiunto lo standard interno e il campione viene diluito.
- 4Le concentrazioni degli elementi sono misurate mediante ICP-MS.
- 5Vengono valutati i controlli di recupero e accuratezza.
- 6I risultati vengono confrontati con la PDE in base alla dose giornaliera.
Criteri di accettazione di Elemental Impurities
ICH Q3D definisce i valori di esposizione giornaliera consentita (PDE) per ciascun elemento e ciascuna via di somministrazione (orale, parenterale, inalazione). Il risultato viene confrontato con l'esposizione calcolata dalla dose massima giornaliera del prodotto. Il criterio di accettazione non è riportato in questa pagina: per ogni principio attivo e ogni prodotto il limite deriva dalla relativa monografia della farmacopea o dalla specifica approvata nel dossier di autorizzazione all'immissione in commercio. Il capitolo generale della farmacopea definisce il metodo; la monografia pone il limite.
Valutazione dei risultati
Il risultato viene valutato non come concentrazione assoluta ma convertito in dose giornaliera: la stessa concentrazione può superare il limite in un prodotto ad alta dose giornaliera mentre rimane sotto di essa in un prodotto a bassa dose. Anche l’analisi delle fonti è importante; l'impurità può provenire dalla materia prima, dalle apparecchiature di produzione o dall'imballaggio e la strategia di controllo è costruita attorno alla fonte.
Rapporto di Elemental Impurities
- Identificazione del prodotto, lotto e dose massima giornaliera
- Valutazione del rischio ed elenco degli elementi analizzati
- Metodo applicato e informazioni sulla verifica
- Risultato e limite di quantificazione per ciascun elemento
- Esposizione giornaliera calcolata e confronto PDE
Accreditamento
EUROLAB detiene un accreditamento riconosciuto a livello internazionale ottenuto da organismi di accreditamento parte degli accordi di riconoscimento multilaterale IAF e ILAC, secondo ISO / IEC 17025 per prove di laboratorio, ISO / IEC 17020 per ispezione e sorveglianza e ISO / IEC 17021-1 e ISO / IEC 17065 per certificazione di sistema e prodotto. Questa catena garantisce che i rapporti e i certificati emessi siano accettati in tutto il mondo.
Se questo test può essere offerto nell'ambito accreditato dipende dal prodotto e dallo standard applicato; poiché l'accreditamento è basato sul metodo, l'ambito viene confermato per iscritto in fase di offerta.
Ambito e autorizzazioniRegolamenti correlati
- Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano
- Guida alle GMP (EudraLex Volume 4)
Analisi farmaceutica — Cosa copre questo ambito di prova?
La sezione seguente descrive l'ambito a cui appartiene la prova Elemental Impurities; le condizioni e i criteri di accettazione di questa prova specifica sono riportati nelle sezioni precedenti. L'ambito specifico del vostro prodotto viene confermato per iscritto in fase di offerta.
L'analisi farmaceutica determina l'identità, la purezza, la quantità e il comportamento del principio attivo del medicinale e del prodotto finito. Ciò che contraddistingue questa disciplina dalle altre è il fatto che i metodi sono in gran parte definiti nelle FARMACOPEE: la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) e la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) forniscono sia il metodo che il quadro di riferimento per l'accettazione.
Il carattere vincolante del metodo della farmacopea determina le modalità operative del settore. Mentre in altri settori il laboratorio può scegliere un metodo adeguato, in questo caso è fondamentale attenersi al metodo indicato nella monografia; se si intende utilizzare un metodo alternativo, è necessario dimostrarne l'equivalenza. Ciò garantisce che i risultati siano comparabili a livello mondiale.
Le analisi vengono condotte in diversi gruppi. L'identificazione e la determinazione quantitativa (HPLC, UV, titolazione) indicano la natura del prodotto e la quantità di principio attivo in esso contenuta. Il profilo di impurità e i residui di solventi individuano i composti indesiderati derivanti dal processo di produzione. Le impurità elementari riguardano i metalli provenienti dai catalizzatori e dalle attrezzature. Il comportamento di dissoluzione e dispersione costituisce il principale indicatore in vitro relativo al comportamento di rilascio del farmaco nell'organismo.
L'ESPERIMENTO DI DISCIOLUZIONE è una delle misurazioni più critiche in questo campo. Non è sufficiente che una compressa contenga la giusta quantità di principio attivo; tale sostanza deve disciogliersi alla velocità adeguata. Il profilo di dissoluzione viene utilizzato per valutare l'effetto delle modifiche alla formulazione sulla biodisponibilità e riveste un ruolo centrale nell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci generici.
La CONVALIDA DEL METODO è una fase obbligatoria in questa famiglia. Se si utilizza un metodo della Farmacopea, si verifica che il metodo funzioni correttamente nelle condizioni specifiche di quel laboratorio. Se è stato sviluppato un metodo proprio, questo viene convalidato in base a parametri quali linearità, precisione, accuratezza, selettività, limiti di rilevabilità e di determinazione, nonché robustezza. I risultati ottenuti con un metodo non convalidato non possono essere utilizzati nel fascicolo di autorizzazione.
I test di stabilità determinano la durata di conservazione e rappresentano l'attività più lunga in questo settore. Il prodotto viene lasciato a riposo in condizioni di temperatura e umidità specificate, viene analizzato a intervalli regolari e i risultati costituiscono la base per la dichiarazione relativa alla durata di conservazione e alle condizioni di conservazione. Le condizioni accelerate forniscono informazioni preliminari, ma i dati in tempo reale sono fondamentali.
L'aspetto microbiologico costituisce un ambito a sé stante: conteggio della carica microbica, ricerca di microrganismi specifici, prova di sterilità sui prodotti sterili e prova delle endotossine batteriche. Per i prodotti sterili entrano in gioco anche la verifica dell'integrità della confezione e la convalida della sterilizzazione.
L'integrità dei dati si è spostata al centro delle ispezioni negli ultimi anni. Non basta che il risultato sia corretto; i dati grezzi devono essere tracciabili, inalterabili e verificabili. La convalida dei sistemi di registrazione elettronica è quindi diventata una parte inseparabile dell'analisi.
Gruppi di metodi in questo ambito
Identità e dosaggio
HPLC, UPLC, spettrofotometria UV-Vis, titolazione, conferma dell'identità mediante FTIR.
Impurezze e residui
Impurezze correlate, prodotti di degradazione, solventi residui (GC-headspace), screening delle nitrosammine.
Impurezze elementari
Determinazione delle impurezze elementari mediante ICP-MS e ICP-OES e relativa valutazione del rischio.
Fisico-chimico
Dissoluzione e disgregazione, durezza, friabilità, uniformità delle unità di dosaggio, contenuto d'acqua (Karl Fischer), dimensione delle particelle.
Microbiologico
Conta microbica, microrganismi specificati, sterilità, endotossina batterica, efficacia del conservante.
Stabilità
Studi di stabilità in tempo reale e accelerata; fotostabilità e stabilità in uso.
Confusioni frequenti in questo ambito
- Il metodo farmacopeico è vincolante; un metodo alternativo può essere usato solo dimostrandone l'equivalenza.
- Un risultato prodotto senza convalida del metodo non può essere utilizzato in un dossier di registrazione.
- La stabilità accelerata non sostituisce i dati in tempo reale; la shelf-life è supportata da risultati in tempo reale.
- Il profilo di dissoluzione è sensibile al tipo di apparecchio, alla velocità di agitazione e al mezzo; le condizioni devono essere complete nel rapporto.
- Una carenza nell'integrità dei dati produce una non conformità in un'ispezione anche se il risultato è corretto.
- Una modifica della formulazione o del fornitore richiede un confronto analitico e, se necessario, un nuovo studio di stabilità.
Quali decisioni supportano questi risultati
- Il dossier di registrazione e il rilascio dei lotti
- Determinazione della shelf-life e delle condizioni di conservazione
- Trasferimento del metodo e convalida del metodo
- Controllo di accettazione delle materie prime in ingresso dai fornitori
- Valutazione dell'effetto di una modifica della formulazione sulla bioequivalenza
Test correlati
Domande frequenti su Elemental Impurities
Ha sostituito il vecchio test dei metalli pesanti (Ph. Eur. 2.4.8)?
Sì, il controllo delle impurità elementari è ora basato su ICH Q3D e sulla misurazione specifica dell'elemento. Il vecchio test colorimetrico dei metalli pesanti non sostituisce questo approccio.
È necessaria l'analisi per ogni elemento?
No. ICH Q3D richiede un approccio basato sul rischio: vengono valutati solo gli elementi con una probabilità di entrare nel prodotto. La valutazione del rischio deve essere documentata.