Impurities | EUROLAB

Che cos'è Impurities?

L'analisi delle impurità determina i composti organici presenti nel prodotto diversi dal principio attivo. In base alla fonte, sono classificati come materiali di partenza, intermedi, sottoprodotti e prodotti di degradazione. La misurazione viene eseguita principalmente mediante HPLC e ciascuna impurezza viene riportata individualmente e come totale.

Scopo di Impurities

Lo scopo è mostrare che i livelli di impurità rientrano nei limiti accettabili per la sicurezza. ICH Q3A e Q3B stabiliscono le soglie per il livello al di sopra del quale un'impurezza deve essere segnalata, identificata e qualificata.

A quali prodotti si applica Impurities?

Principi attivi farmaceutici
Forme di dosaggio finite
Intermedi
Campioni di studio di stabilità
Esemplari di sviluppo generici

In quali settori si utilizza Impurities?

Prodotti farmaceuticiBiotecnologia

Norme relative a Impurities

ICH Q3A(R2) (impurità nelle nuove sostanze farmaceutiche)
ICH Q3B(R2) (impurità nei nuovi prodotti farmaceutici)
ICH M7(R2) (impurezze mutagene)
Ph.Eur. 2.2.29 e monografie rilevanti
Ph.Eur. 5.10 (controllo delle impurità capitolo generale)

Condizioni di Impurities

Soglie: Le soglie di segnalazione, identificazione e qualificazione in ICH Q3A/Q3B sono definite dalla dose giornaliera
Metodo: Un metodo HPLC che indica la stabilità che separa le impurità dalla sostanza attiva
Impurezze mutagene: Valutato separatamente, con soglie molto più basse, secondo ICH M7

Apparecchiatura per Impurities

HPLC / UPLC (con rilevatore DAD)
LC-MS/MS (per identificazione e livelli di tracce)
GC-MS
NMR (per la delucidazione della struttura)
Cromatografia preparativa

Requisiti del campione per Impurities

Quantità di campione sufficiente
Standard di riferimento noti per le impurità
È necessario fornire il numero di lotto, il percorso di produzione e le condizioni di conservazione
La durata e le condizioni di conservazione devono essere indicate per i campioni stabili

Durata di Impurities

L'analisi cromatografica richiede diversi giorni lavorativi. Isolare un'impurità sconosciuta e chiarirne la struttura è uno studio separato che richiede molto più tempo.

Procedura di Impurities

1Viene messo a punto un metodo cromatografico che indica la stabilità.
2Viene eseguita una corsa di idoneità del sistema.
3Il campione viene preparato secondo la monografia o il metodo.
4Vengono eseguite la separazione cromatografica e la misurazione.
5L'area di ciascuna impurità viene calcolata e confrontata con quelle conosciute.
6Vengono riportati i risultati delle impurità individuali e totali.

Criteri di accettazione di Impurities

Il criterio di accettazione non è riportato in questa pagina: per ogni principio attivo e ogni prodotto il limite deriva dalla relativa monografia della farmacopea o dalla specifica approvata nel dossier di autorizzazione all'immissione in commercio. Il capitolo generale della farmacopea definisce il metodo; la monografia pone il limite. ICH Q3A e Q3B definiscono inoltre soglie di segnalazione, identificazione e qualificazione legate alla dose giornaliera; le impurità con potenziale mutageno sono soggette a soglie molto più basse ai sensi dell'ICH M7.

Valutazione dei risultati

È fondamentale che il metodo indichi la stabilità: un metodo che non riesce a separare le impurità dal picco della sostanza attiva rende l'impurezza invisibile. Ciò è dimostrato da studi sul degrado forzato. Se un'impurezza sconosciuta supera la soglia, deve anche essere identificata e, se necessario, qualificata dal punto di vista tossicologico.

Rapporto di Impurities

Identificazione dei campioni, lotto e percorso di produzione
Metodo applicato e prova che indica stabilità
Risultati di idoneità del sistema
Risultato per ciascuna impurità e impurità totali
Specifiche e soglie ICH a confronto

Accreditamento

EUROLAB detiene un accreditamento riconosciuto a livello internazionale ottenuto da organismi di accreditamento parte degli accordi di riconoscimento multilaterale IAF e ILAC, secondo ISO / IEC 17025 per prove di laboratorio, ISO / IEC 17020 per ispezione e sorveglianza e ISO / IEC 17021-1 e ISO / IEC 17065 per certificazione di sistema e prodotto. Questa catena garantisce che i rapporti e i certificati emessi siano accettati in tutto il mondo.

Se questo test può essere offerto nell'ambito accreditato dipende dal prodotto e dallo standard applicato; poiché l'accreditamento è basato sul metodo, l'ambito viene confermato per iscritto in fase di offerta.

Ambito e autorizzazioni

Regolamenti correlati

Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano
Guida alle GMP (EudraLex Volume 4)

Analisi farmaceutica — Cosa copre questo ambito di prova?

La sezione seguente descrive l'ambito a cui appartiene la prova Impurities; le condizioni e i criteri di accettazione di questa prova specifica sono riportati nelle sezioni precedenti. L'ambito specifico del vostro prodotto viene confermato per iscritto in fase di offerta.

L'analisi farmaceutica determina l'identità, la purezza, la quantità e il comportamento del principio attivo del medicinale e del prodotto finito. Ciò che contraddistingue questa disciplina dalle altre è il fatto che i metodi sono in gran parte definiti nelle FARMACOPEE: la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) e la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) forniscono sia il metodo che il quadro di riferimento per l'accettazione.

Il carattere vincolante del metodo della farmacopea determina le modalità operative del settore. Mentre in altri settori il laboratorio può scegliere un metodo adeguato, in questo caso è fondamentale attenersi al metodo indicato nella monografia; se si intende utilizzare un metodo alternativo, è necessario dimostrarne l'equivalenza. Ciò garantisce che i risultati siano comparabili a livello mondiale.

Le analisi vengono condotte in diversi gruppi. L'identificazione e la determinazione quantitativa (HPLC, UV, titolazione) indicano la natura del prodotto e la quantità di principio attivo in esso contenuta. Il profilo di impurità e i residui di solventi individuano i composti indesiderati derivanti dal processo di produzione. Le impurità elementari riguardano i metalli provenienti dai catalizzatori e dalle attrezzature. Il comportamento di dissoluzione e dispersione costituisce il principale indicatore in vitro relativo al comportamento di rilascio del farmaco nell'organismo.

L'ESPERIMENTO DI DISCIOLUZIONE è una delle misurazioni più critiche in questo campo. Non è sufficiente che una compressa contenga la giusta quantità di principio attivo; tale sostanza deve disciogliersi alla velocità adeguata. Il profilo di dissoluzione viene utilizzato per valutare l'effetto delle modifiche alla formulazione sulla biodisponibilità e riveste un ruolo centrale nell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci generici.

La CONVALIDA DEL METODO è una fase obbligatoria in questa famiglia. Se si utilizza un metodo della Farmacopea, si verifica che il metodo funzioni correttamente nelle condizioni specifiche di quel laboratorio. Se è stato sviluppato un metodo proprio, questo viene convalidato in base a parametri quali linearità, precisione, accuratezza, selettività, limiti di rilevabilità e di determinazione, nonché robustezza. I risultati ottenuti con un metodo non convalidato non possono essere utilizzati nel fascicolo di autorizzazione.

I test di stabilità determinano la durata di conservazione e rappresentano l'attività più lunga in questo settore. Il prodotto viene lasciato a riposo in condizioni di temperatura e umidità specificate, viene analizzato a intervalli regolari e i risultati costituiscono la base per la dichiarazione relativa alla durata di conservazione e alle condizioni di conservazione. Le condizioni accelerate forniscono informazioni preliminari, ma i dati in tempo reale sono fondamentali.

L'aspetto microbiologico costituisce un ambito a sé stante: conteggio della carica microbica, ricerca di microrganismi specifici, prova di sterilità sui prodotti sterili e prova delle endotossine batteriche. Per i prodotti sterili entrano in gioco anche la verifica dell'integrità della confezione e la convalida della sterilizzazione.

L'integrità dei dati si è spostata al centro delle ispezioni negli ultimi anni. Non basta che il risultato sia corretto; i dati grezzi devono essere tracciabili, inalterabili e verificabili. La convalida dei sistemi di registrazione elettronica è quindi diventata una parte inseparabile dell'analisi.

Gruppi di metodi in questo ambito

Identità e dosaggio
HPLC, UPLC, spettrofotometria UV-Vis, titolazione, conferma dell'identità mediante FTIR.
Impurezze e residui
Impurezze correlate, prodotti di degradazione, solventi residui (GC-headspace), screening delle nitrosammine.
Impurezze elementari
Determinazione delle impurezze elementari mediante ICP-MS e ICP-OES e relativa valutazione del rischio.
Fisico-chimico
Dissoluzione e disgregazione, durezza, friabilità, uniformità delle unità di dosaggio, contenuto d'acqua (Karl Fischer), dimensione delle particelle.
Microbiologico
Conta microbica, microrganismi specificati, sterilità, endotossina batterica, efficacia del conservante.
Stabilità
Studi di stabilità in tempo reale e accelerata; fotostabilità e stabilità in uso.

Confusioni frequenti in questo ambito

Il metodo farmacopeico è vincolante; un metodo alternativo può essere usato solo dimostrandone l'equivalenza.
Un risultato prodotto senza convalida del metodo non può essere utilizzato in un dossier di registrazione.
La stabilità accelerata non sostituisce i dati in tempo reale; la shelf-life è supportata da risultati in tempo reale.
Il profilo di dissoluzione è sensibile al tipo di apparecchio, alla velocità di agitazione e al mezzo; le condizioni devono essere complete nel rapporto.
Una carenza nell'integrità dei dati produce una non conformità in un'ispezione anche se il risultato è corretto.
Una modifica della formulazione o del fornitore richiede un confronto analitico e, se necessario, un nuovo studio di stabilità.

Quali decisioni supportano questi risultati

Il dossier di registrazione e il rilascio dei lotti
Determinazione della shelf-life e delle condizioni di conservazione
Trasferimento del metodo e convalida del metodo
Controllo di accettazione delle materie prime in ingresso dai fornitori
Valutazione dell'effetto di una modifica della formulazione sulla bioequivalenza

Test correlati

Domande frequenti su Impurities

Le impurità nitrosammine sono trattate qui?

Le nitrosammine sono trattate come impurità mutagene ai sensi dell'ICH M7 e sono valutate con soglie molto basse. Anche le autorità di regolamentazione richiedono una valutazione dedicata e un’analisi dei rischi per questo gruppo; l'analisi standard delle impurità non lo copre.

Perché è necessario uno studio sul degrado forzato?

Per dimostrare il metodo è possibile separare i prodotti di degradazione dalla sostanza attiva. A meno che la separazione dei picchi non venga dimostrata in campioni deliberatamente degradati con acidi, basi, ossidazione, calore e luce, non vi è alcuna garanzia che il metodo catturi le impurità.