Residual Solvents چیست؟
تجزیه و تحلیل حلال های باقیمانده حلال های آلی استفاده شده در طول ساخت را که در محصول باقی می مانند، تعیین می کند. ICH Q3C حلال ها را به سه دسته طبقه بندی می کند: کلاس 1 که باید اجتناب شود، کلاس 2 محدود شده، کلاس 3 با سمیت کم. اندازه گیری با کروماتوگرافی گازی فضای سرپایی است.
هدف Residual Solvents
هدف این است که نشان دهیم سطح حلال باقیمانده کمتر از حد ICH Q3C است. حلال ها هیچ فایده درمانی ندارند. انتظار می رود آنها به پایین ترین سطح ممکن کاهش یابد.
Residual Solvents بر چه محصولاتی اعمال می‌شود؟
- مواد فعال دارویی
- فرم های دارویی تمام شده
- مواد کمکی
- عصاره های گیاهی
- مواد پوشش
Residual Solvents در چه صنایعی کاربرد دارد؟
استانداردهای مرتبط با Residual Solvents
- ICH Q3C(R8) (راهنمای حلال های باقیمانده)
- Ph. Eur. 2.4.24 (شناسایی و کنترل حلال های باقیمانده)
- Ph. Eur. 5.4 (فصل کلی حلالهای باقیمانده)
- USP <467> (حلال های باقیمانده)
شرایط Residual Solvents
- طبقه بندی
- ICH Q3C کلاس 1، 2 و 3؛ یک رویکرد متفاوت برای هر کلاس
- روش
- Headspace GC-FID یا GC-MS
- دامنه تحلیلی
- بر اساس دانش حلال های مورد استفاده در مسیر تولید تعیین می شود
- محدودیت ها
- PDE و محدودیت غلظت برای کلاس 2 در ICH Q3C تعریف شده است
تجهیزات Residual Solvents
- GC-FID با نمونه‌بردار فضای اصلی
- GC-MS
- تعادل تحلیلی
- ویال های فضای سر و سیستم چین دار
الزامات نمونه برای Residual Solvents
- مقدار نمونه کافی
- لیست حلال های مورد استفاده در مسیر تولید باید ارائه شود
- تعداد دسته و حداکثر دوز روزانه باید ارائه شود
- نمونه باید در یک ظرف دربسته ارسال شود. حلال ها فرار هستند
مدت Residual Solvents
تجزیه و تحلیل Headspace GC نسبتا سریع است و نتایج معمولاً ظرف چند روز کاری در دسترس هستند.
روش اجرای Residual Solvents
- 1حلال های مورد استفاده در مسیر تولید شناسایی می شوند.
- 2یک روش GC فضای مناسب تنظیم شده است.
- 3محلول های استاندارد تهیه می شوند.
- 4نمونه در یک ویال headspace وزن شده و حل می شود.
- 5تزریق از فاز گاز پس از گرم شدن انجام می شود.
- 6غلظت حلال محاسبه شده و با محدودیت ها مقایسه می شود.
معیارهای پذیرش Residual Solvents
ICH Q3C محدودیت های بسیار پایینی را برای حلال های کلاس 1 تعیین می کند و می خواهد از استفاده از آنها اجتناب شود. برای کلاس 2 محدودیت های مجاز قرار گرفتن در معرض روزانه و غلظت را ارائه می دهد. برای کلاس 3 یک سطح عمومی قابل قبول در نظر گرفته می شود. مقادیر قابل اعمال از نسخه فعلی دستورالعمل تأیید شده است.
ارزیابی نتایج
تجزیه و تحلیل هدفمند فقط حلال های مورد آزمایش را پیدا می کند: حلالی که مشخص نیست در مسیر تولید استفاده می شود، اگر از لیست خارج شود، در گزارش ظاهر نمی شود. بنابراین، دامنه تحلیلی باید از دانش مسیر تولید ساخته شود. تغییر تامین کننده می تواند حلال های جدیدی را معرفی کند.
گزارش Residual Solvents
- اطلاعات مربوط به شناسایی نمونه، دسته و مسیر تولید
- لیست حلال های تجزیه و تحلیل شده و کلاس های آنها
- روش و شرایط اعمال شده
- نتیجه و حد کمیت برای هر حلال
- محدودیت های ICH Q3C در مقایسه با
اعتباربخشی
EUROLAB دارای اعتبار شناخته شده بین المللی است که از نهادهای اعتباربخشی طرف قراردادهای شناسایی چندجانبه IAF و ILAC، تحت ISO/IEC 17025 برای تست های آزمایشگاهی، ISO/IEC 17020 برای بازرسی و نظارت، و ISO/IEC 17021-1 و سیستم گواهی محصول ISO/IEC. این زنجیره تضمین می کند که گزارش ها و گواهی های صادر شده در سراسر جهان پذیرفته می شوند.
اینکه آیا این آزمون می تواند در محدوده معتبر ارائه شود به محصول شما و استاندارد اعمال شده بستگی دارد. از آنجایی که اعتبارسنجی مبتنی بر روش است، دامنه به صورت کتبی در مرحله نقل قول تأیید می شود.
محدوده و مجوزهامقررات مرتبط
- دستورالعمل 2001/83/EC در مورد محصولات دارویی برای استفاده انسانی
- راهنمای GMP (EudraLex جلد 4)
آنالیز دارویی — این حوزه آزمون چه چیزی را پوشش می‌دهد؟
بخش زیر حوزه‌ای را توصیف می‌کند که آزمون Residual Solvents به آن تعلق دارد؛ شرایط و معیارهای پذیرش این آزمون خاص در بخش‌های بالا آمده است. دامنه ویژه محصول شما در مرحله پیشنهاد قیمت به‌صورت مکتوب مشخص می‌شود.
تحلیل دارویی هویت، خلوص، مقدار و رفتار ماده مؤثره دارو و محصول نهایی را تعیین می‌کند. آنچه این حوزه را از سایرین متمایز می‌کند این است که روش‌ها عمدتاً در داروخانه‌ها تعریف شده‌اند: هم فارماکوپه اروپا (Ph. Eur.) و هم فارماکوپه ایالات متحده (USP) هم روش و هم چارچوب پذیرش را ارائه می‌دهند.
ماهیت الزام‌آور روش فارماکوپه شیوه کار این حوزه را تعیین می‌کند. در حالی که در بخش‌های دیگر آزمایشگاه می‌تواند روش مناسبی را انتخاب کند، در اینجا روش ذکرشده در مونوگراف ملاک است؛ اگر قرار باشد روش جایگزینی استفاده شود، باید معادل‌بودن آن اثبات شود. این امر تضمین می‌کند که نتایج در سراسر جهان قابل مقایسه باشند.
تحلیل‌ها در چند گروه انجام می‌شود. شناسایی و تعیین مقدار (HPLC، UV، تیتراسیون) نشان می‌دهد محصول چیست و چه مقدار ماده مؤثره دارد. پروفایل ناخالصی و حلالهای باقیمانده ترکیبات ناخواسته حاصل از فرآیند تولید را بررسی می‌کند. ناخالصی‌های عنصری به فلزات ناشی از کاتالیزورها و تجهیزات می‌پردازد. رفتار انحلال و پراکندگی مهم‌ترین شاخص برون‌تنی مرتبط با رفتار رهاسازی دارو در بدن است.
آزمون انحلال یکی از حیاتی‌ترین اندازه‌گیری‌های این حوزه است. کافی نیست یک قرص مقدار صحیح ماده مؤثره را داشته باشد؛ آن ماده باید با سرعت مناسب نیز حل شود. پروفایل انحلال برای ارزیابی تأثیر تغییرات فرمولاسیون بر زیست‌فراهمی استفاده می‌شود و در مجوز داروهای ژنریک جایگاه محوری دارد.
اعتبارسنجی روش گامی الزامی در این خانواده است. اگر از روش فارماکوپه استفاده شود، تأیید می‌شود که روش تحت شرایط آن آزمایشگاه به‌درستی کار می‌کند. اگر روش اختصاصی توسعه یافته باشد، با پارامترهایی مانند خطی‌بودن، دقت، صحت، گزینش‌پذیری، حد تشخیص و تعیین، و استحکام اعتبارسنجی می‌شود. نتایج حاصل از روشی که اعتبارسنجی نشده نمی‌تواند در پرونده مجوز استفاده شود.
مطالعات پایداری عمر قفسه را تعیین می‌کنند و طولانی‌ترین فرآیند این حوزه‌اند. محصول تحت شرایط دما و رطوبت تعریف‌شده نگهداری می‌شود، در فواصل معین تحلیل می‌شود و نتایج مبنای ادعاهای عمر قفسه و شرایط نگهداری قرار می‌گیرند. شرایط تسریع‌شده اطلاعات مقدماتی می‌دهند اما داده‌های زمان واقعی اساسی هستند.
بخش میکروبیولوژیک بخشی مستقل است: شمارش بار میکروبی، جست‌وجوی میکروارگانیسم‌های خاص، آزمون استریلیتی برای محصولات استریل و آزمون اندوتوکسین باکتریایی. برای محصولات استریل، بررسی یکپارچگی بسته‌بندی و اعتبارسنجی استریل‌سازی نیز مطرح می‌شود.
یکپارچگی داده (data integrity) در سال‌های اخیر به مرکز بازرسی‌ها تبدیل شده است. درست بودن نتیجه کافی نیست؛ داده خام باید ردیابی‌پذیر، غیرقابل‌تغییر و قابل ممیزی باشد. بنابراین اعتبارسنجی سیستم‌های ثبت الکترونیکی به بخش جدایی‌ناپذیر تحلیل تبدیل شده است.
گروه‌های روش در این حوزه
هویت و سنجش
HPLC، UPLC، اسپکتروفتومتری UV-Vis، تیتراسیون، تأیید هویت با FTIR.
ناخالصی و باقیمانده
ناخالصی‌های مرتبط، فرآورده‌های تجزیه، حلالهای باقیمانده (GC-headspace)، غربالگری نیتروزامین.
ناخالصی‌های عنصری
تعیین ناخالصی‌های عنصری با ICP-MS و ICP-OES و ارزیابی ریسک مرتبط.
فیزیکوشیمیایی
انحلال و تفکیک، سختی، پودرشوندگی، یکنواختی واحد دوز، محتوای آب (کارل فیشر)، اندازه ذرات.
میکروبیولوژیک
شمارش میکروبی، میکروارگانیسم‌های مشخص‌شده، استریلیتی، اندوتوکسین باکتریایی، اثربخشی نگهدارنده.
پایداری
مطالعات پایداری زمان‌واقعی و تسریع‌شده؛ نورپایداری و پایداری حین استفاده.
موارد رایج اشتباه‌گرفته‌شده در این حوزه
- روش دستور دارویی الزام‌آور است؛ روش جایگزین تنها با اثبات هم‌ارزی آن قابل استفاده است.
- نتیجه تولیدشده بدون اعتبارسنجی روش را نمی‌توان در پرونده مجوز استفاده کرد.
- پایداری تسریع‌شده جایگزین داده زمان‌واقعی نمی‌شود؛ عمر قفسه با نتایج زمان‌واقعی پشتیبانی می‌شود.
- نمایه انحلال به نوع دستگاه، سرعت همزدن و محیط حساس است؛ شرایط باید در گزارش کامل باشد.
- کاستی در یکپارچگی داده حتی اگر نتیجه درست باشد در بازرسی عدم انطباق ایجاد می‌کند.
- تغییر فرمولاسیون یا تأمین‌کننده نیازمند مقایسه تحلیلی و در صورت لزوم مطالعه پایداری جدید است.
این نتایج از کدام تصمیم پشتیبانی می‌کنند
- پرونده مجوز و ترخیص محموله
- تعیین عمر قفسه و شرایط نگهداری
- انتقال روش و اعتبارسنجی روش
- کنترل پذیرش مواد اولیه ورودی از تأمین‌کنندگان
- ارزیابی اثر تغییر فرمولاسیون بر بیواکی‌والانس
تست های مرتبط
پرسش‌های متداول درباره Residual Solvents
آیا آنالیز برای حلال های کلاس 3 لازم نیست؟
حلال های کلاس 3 سمیت کمی دارند و سطح قابل قبولی عمومی دارند. اگر بتوان ماندن در زیر این سطح را نشان داد، ممکن است به جای آنالیز اختصاصی، آزمایش‌های عمومی مانند تلفات در خشک شدن پذیرفته شود. رویکرد باید در پرونده مجوز بازاریابی توجیه شود.