Extractables & Leachables چیست؟
مطالعه E&L دو مرحله دارد. استخراج‌کننده‌ها مجموعه کاملی از موادی هستند که می‌توان از بسته‌بندی یا مواد تماس در شرایط اغراق‌آمیز استخراج کرد و پتانسیل مواد را نشان داد. LEACHABLES موادی هستند که عملاً تحت فرمولاسیون واقعی و شرایط ذخیره سازی واقعی به داخل محصول مهاجرت می کنند. مطالعه قابل استخراج برای غربالگری است. مطالعه قابل شستشو ریسک واقعی را اندازه گیری می کند.
هدف Extractables & Leachables
هدف این است که نشان دهیم موادی که از سیستم بسته بندی یا تولید به داخل محصول مهاجرت می کنند برای ایمنی بیمار در سطح قابل قبولی هستند. این ارزیابی به ویژه برای محصولات تزریقی و استنشاقی بسیار مهم است.
Extractables & Leachables بر چه محصولاتی اعمال می‌شود؟
- محصولات تزریقی و سرنگ های از پیش پر شده
- محصولات استنشاقی
- سیستم های تولید یکبار مصرف
- قطره های چشمی و محلول های استریل
- ترکیبات تجهیزات پزشکی-دارو
Extractables & Leachables در چه صنایعی کاربرد دارد؟
استانداردهای مرتبط با Extractables & Leachables
- USP <1663> (ارزیابی مواد قابل استخراج)
- USP <1664> (ارزیابی مواد قابل شستشو)
- TS EN ISO 10993-18 (مشخصات شیمیایی تجهیزات پزشکی)
- TS EN ISO 10993-17 (تعیین حد مجاز برای مواد قابل شستشو)
- Ph. Eur. سری 3.1 و 3.2 (مواد بسته بندی)
شرایط Extractables & Leachables
- استخراج
- در شرایط اغراق آمیز، با حلال هایی با قطبیت های مختلف
- قابل شستشو
- در فرمول محصول واقعی و شرایط ذخیره سازی واقعی، در طول عمر مفید
- غربالگری
- غربالگری بدون هدف و هدفمند توسط GC-MS، LC-MS/HRMS و ICP-MS
- آستانه
- آستانه ارزیابی تحلیلی بر اساس ارزیابی سم شناسی تعیین می شود
تجهیزات Extractables & Leachables
- GC-MS و GC-MS/MS
- LC-HRMS (طیف سنجی جرمی با وضوح بالا)
- ICP-MS
- سیستم های استخراج و تهویه
- تجهیزات غلظت نمونه
الزامات نمونه برای Extractables & Leachables
- نمونه های بسته بندی یا مواد تماسی
- نمونه های پر شده با محصول واقعی برای مطالعه قابل شستشو
- ترکیب مواد و اطلاعات تامین کننده باید ارائه شود
- شرایط نگهداری و ماندگاری باید ارائه شود
مدت Extractables & Leachables
مطالعه قابل استخراج را می توان در عرض چند هفته تکمیل کرد. مطالعه قابل شستشو با برنامه پایداری مرتبط است و برای ماندگاری محصول اجرا می شود.
روش اجرای Extractables & Leachables
- 1ترکیب مواد و شرایط تماس ارزیابی می شود.
- 2شرایط استخراج و حلال ها تعیین می شود.
- 3استخراج اغراق آمیز اعمال می شود.
- 4غربالگری بدون هدف توسط GC-MS، LC-HRMS و ICP-MS انجام می شود.
- 5مواد شناسایی شده شناسایی و تعیین می شوند.
- 6مطالعه قابل شستشو با محصول واقعی در طول عمر مفید اجرا می شود.
معیارهای پذیرش Extractables & Leachables
معیار پذیرش این است که مواد شناسایی شده کمتر از سطوح قرار گرفتن در معرض ایمنی تعیین شده توسط ارزیابی سم شناسی باقی بمانند. هیچ محدودیت عددی ثابتی وجود ندارد: آستانه بر اساس مسیر مصرف محصول، دوز روزانه و مدت درمان محاسبه می شود.
ارزیابی نتایج
نتایج قابل استخراج جایگزین نتایج قابل شستشو نمی شود: ماده ای که در شرایط اغراق آمیز ظاهر می شود ممکن است هرگز در محصول واقعی شسته نشود، یا برعکس، اجزای فرمولاسیون می توانند شسته شدن را افزایش دهند. قله های ناشناس یک آیتم خطر جداگانه هستند و با بدترین فرض در ارزیابی سم شناسی درمان می شوند.
گزارش Extractables & Leachables
- شناسایی مواد و محصول، شرایط تماس
- شرایط استخراج و حلال ها
- روش های غربالگری و آستانه تشخیص
- مواد شناسایی شده، اطمینان شناسایی آنها و مقادیر
- ارزیابی سم شناسی و حاشیه ایمنی
اعتباربخشی
EUROLAB دارای اعتبار شناخته شده بین المللی است که از نهادهای اعتباربخشی طرف قراردادهای شناسایی چندجانبه IAF و ILAC، تحت ISO/IEC 17025 برای تست های آزمایشگاهی، ISO/IEC 17020 برای بازرسی و نظارت، و ISO/IEC 17021-1 و سیستم گواهی محصول ISO/IEC. این زنجیره تضمین می کند که گزارش ها و گواهی های صادر شده در سراسر جهان پذیرفته می شوند.
اینکه آیا این آزمون می تواند در محدوده معتبر ارائه شود به محصول شما و استاندارد اعمال شده بستگی دارد. از آنجایی که اعتبارسنجی مبتنی بر روش است، دامنه به صورت کتبی در مرحله نقل قول تأیید می شود.
محدوده و مجوزهامقررات مرتبط
- دستورالعمل 2001/83/EC در مورد محصولات دارویی برای استفاده انسانی
- (EU) 2017/745 مقررات تجهیزات پزشکی
- راهنمای GMP (EudraLex جلد 4)
آنالیز دارویی — این حوزه آزمون چه چیزی را پوشش می‌دهد؟
بخش زیر حوزه‌ای را توصیف می‌کند که آزمون Extractables & Leachables به آن تعلق دارد؛ شرایط و معیارهای پذیرش این آزمون خاص در بخش‌های بالا آمده است. دامنه ویژه محصول شما در مرحله پیشنهاد قیمت به‌صورت مکتوب مشخص می‌شود.
تحلیل دارویی هویت، خلوص، مقدار و رفتار ماده مؤثره دارو و محصول نهایی را تعیین می‌کند. آنچه این حوزه را از سایرین متمایز می‌کند این است که روش‌ها عمدتاً در داروخانه‌ها تعریف شده‌اند: هم فارماکوپه اروپا (Ph. Eur.) و هم فارماکوپه ایالات متحده (USP) هم روش و هم چارچوب پذیرش را ارائه می‌دهند.
ماهیت الزام‌آور روش فارماکوپه شیوه کار این حوزه را تعیین می‌کند. در حالی که در بخش‌های دیگر آزمایشگاه می‌تواند روش مناسبی را انتخاب کند، در اینجا روش ذکرشده در مونوگراف ملاک است؛ اگر قرار باشد روش جایگزینی استفاده شود، باید معادل‌بودن آن اثبات شود. این امر تضمین می‌کند که نتایج در سراسر جهان قابل مقایسه باشند.
تحلیل‌ها در چند گروه انجام می‌شود. شناسایی و تعیین مقدار (HPLC، UV، تیتراسیون) نشان می‌دهد محصول چیست و چه مقدار ماده مؤثره دارد. پروفایل ناخالصی و حلال‌های باقیمانده ترکیبات ناخواسته حاصل از فرآیند تولید را بررسی می‌کند. ناخالصی‌های عنصری به فلزات ناشی از کاتالیزورها و تجهیزات می‌پردازد. رفتار انحلال و پراکندگی مهم‌ترین شاخص برون‌تنی مرتبط با رفتار رهاسازی دارو در بدن است.
آزمون انحلال یکی از حیاتی‌ترین اندازه‌گیری‌های این حوزه است. کافی نیست یک قرص مقدار صحیح ماده مؤثره را داشته باشد؛ آن ماده باید با سرعت مناسب نیز حل شود. پروفایل انحلال برای ارزیابی تأثیر تغییرات فرمولاسیون بر زیست‌فراهمی استفاده می‌شود و در مجوز داروهای ژنریک جایگاه محوری دارد.
اعتبارسنجی روش گامی الزامی در این خانواده است. اگر از روش فارماکوپه استفاده شود، تأیید می‌شود که روش تحت شرایط آن آزمایشگاه به‌درستی کار می‌کند. اگر روش اختصاصی توسعه یافته باشد، با پارامترهایی مانند خطی‌بودن، دقت، صحت، گزینش‌پذیری، حد تشخیص و تعیین، و استحکام اعتبارسنجی می‌شود. نتایج حاصل از روشی که اعتبارسنجی نشده نمی‌تواند در پرونده مجوز استفاده شود.
مطالعات پایداری عمر قفسه را تعیین می‌کنند و طولانی‌ترین فرآیند این حوزه‌اند. محصول تحت شرایط دما و رطوبت تعریف‌شده نگهداری می‌شود، در فواصل معین تحلیل می‌شود و نتایج مبنای ادعاهای عمر قفسه و شرایط نگهداری قرار می‌گیرند. شرایط تسریع‌شده اطلاعات مقدماتی می‌دهند اما داده‌های زمان واقعی اساسی هستند.
بخش میکروبیولوژیک بخشی مستقل است: شمارش بار میکروبی، جست‌وجوی میکروارگانیسم‌های خاص، آزمون استریلیتی برای محصولات استریل و آزمون اندوتوکسین باکتریایی. برای محصولات استریل، بررسی یکپارچگی بسته‌بندی و اعتبارسنجی استریل‌سازی نیز مطرح می‌شود.
یکپارچگی داده (data integrity) در سال‌های اخیر به مرکز بازرسی‌ها تبدیل شده است. درست بودن نتیجه کافی نیست؛ داده خام باید ردیابی‌پذیر، غیرقابل‌تغییر و قابل ممیزی باشد. بنابراین اعتبارسنجی سیستم‌های ثبت الکترونیکی به بخش جدایی‌ناپذیر تحلیل تبدیل شده است.
گروه‌های روش در این حوزه
هویت و سنجش
HPLC، UPLC، اسپکتروفتومتری UV-Vis، تیتراسیون، تأیید هویت با FTIR.
ناخالصی و باقیمانده
ناخالصی‌های مرتبط، فرآورده‌های تجزیه، حلال‌های باقیمانده (GC-headspace)، غربالگری نیتروزامین.
ناخالصی‌های عنصری
تعیین ناخالصی‌های عنصری با ICP-MS و ICP-OES و ارزیابی ریسک مرتبط.
فیزیکوشیمیایی
انحلال و تفکیک، سختی، پودرشوندگی، یکنواختی واحد دوز، محتوای آب (کارل فیشر)، اندازه ذرات.
میکروبیولوژیک
شمارش میکروبی، میکروارگانیسم‌های مشخص‌شده، استریلیتی، اندوتوکسین باکتریایی، اثربخشی نگهدارنده.
پایداری
مطالعات پایداری زمان‌واقعی و تسریع‌شده؛ نورپایداری و پایداری حین استفاده.
موارد رایج اشتباه‌گرفته‌شده در این حوزه
- روش دستور دارویی الزام‌آور است؛ روش جایگزین تنها با اثبات هم‌ارزی آن قابل استفاده است.
- نتیجه تولیدشده بدون اعتبارسنجی روش را نمی‌توان در پرونده مجوز استفاده کرد.
- پایداری تسریع‌شده جایگزین داده زمان‌واقعی نمی‌شود؛ عمر قفسه با نتایج زمان‌واقعی پشتیبانی می‌شود.
- نمایه انحلال به نوع دستگاه، سرعت همزدن و محیط حساس است؛ شرایط باید در گزارش کامل باشد.
- کاستی در یکپارچگی داده حتی اگر نتیجه درست باشد در بازرسی عدم انطباق ایجاد می‌کند.
- تغییر فرمولاسیون یا تأمین‌کننده نیازمند مقایسه تحلیلی و در صورت لزوم مطالعه پایداری جدید است.
این نتایج از کدام تصمیم پشتیبانی می‌کنند
- پرونده مجوز و ترخیص محموله
- تعیین عمر قفسه و شرایط نگهداری
- انتقال روش و اعتبارسنجی روش
- کنترل پذیرش مواد اولیه ورودی از تأمین‌کنندگان
- ارزیابی اثر تغییر فرمولاسیون بر بیواکی‌والانس
تست های مرتبط
پرسش‌های متداول درباره Extractables & Leachables
آیا گزارش E&L تامین کننده کافی است؟
این می تواند نقطه شروعی برای داده های قابل استخراج باشد اما کافی نیست. ریسک مواد قابل شستشو به فرمولاسیون و شرایط نگهداری بستگی دارد، بنابراین ارزیابی باید با محصول شما انجام شود.
اگر یک قله ناشناس پیدا شود چه اتفاقی می افتد؟
با بدترین فرض ارزیابی می شود: ماده ناشناخته با سخت ترین آستانه سم شناسی مقایسه می شود. اگر از آستانه فراتر رفت، یک مطالعه شفاف سازی ساختار مورد نیاز است که یک کار جداگانه و طولانی است.