Τι είναι η Residual Solvents;
Η ανάλυση υπολειμματικών διαλυτών προσδιορίζει τους οργανικούς διαλύτες που χρησιμοποιούνται κατά την κατασκευή και παραμένουν στο προϊόν. Το ICH Q3C ταξινομεί τους διαλύτες σε τρεις κατηγορίες: Κατηγορία 1 προς αποφυγή, Κλάση 2 περιορισμένη, Κατηγορία 3 χαμηλής τοξικότητας. Η μέτρηση γίνεται με αέρια χρωματογραφία headspace.
Σκοπός της Residual Solvents
Ο σκοπός είναι να δείξουμε ότι τα επίπεδα υπολειμματικών διαλυτών είναι κάτω από τα όρια ICH Q3C. Οι διαλύτες δεν παρέχουν κανένα θεραπευτικό όφελος. αναμένεται να μειωθούν στο χαμηλότερο δυνατό επίπεδο.
Σε ποια προϊόντα εφαρμόζεται η Residual Solvents;
- Δραστικά φαρμακευτικά συστατικά
- Τελειωμένες μορφές δοσολογίας
- Έκδοχα
- Εκχυλίσματα βοτάνων
- Υλικά επικάλυψης
Σε ποιους τομείς χρησιμοποιείται η Residual Solvents;
Πρότυπα σχετικά με τη Residual Solvents
- ICH Q3C(R8) (κατευθυντήρια γραμμή υπολειμματικών διαλυτών)
- Ph. Eur. 2.4.24 (αναγνώριση και έλεγχος υπολειμματικών διαλυτών)
- Ph. Eur. 5.4 (γενικό κεφάλαιο υπολειμματικών διαλυτών)
- USP <467> (υπολειπόμενοι διαλύτες)
Συνθήκες της Residual Solvents
- Ταξινόμηση
- ICH Q3C Κατηγορία 1, 2 και 3. διαφορετική προσέγγιση για κάθε τάξη
- Μέθοδος
- Headspace GC-FID ή GC-MS
- Αναλυτική εμβέλεια
- Καθορίζεται με βάση τη γνώση των διαλυτών που χρησιμοποιούνται στην οδό παραγωγής
- Όρια
- Τα όρια PDE και συγκέντρωσης για την Κλάση 2 ορίζονται στο ICH Q3C
Εξοπλισμός για τη Residual Solvents
- GC-FID με δειγματολήπτη headspace
- GC-MS
- Αναλυτική ισορροπία
- Φιαλίδια χώρου κεφαλής και σύστημα πτύχωσης
Απαιτήσεις δείγματος για τη Residual Solvents
- Επαρκής ποσότητα δείγματος
- Πρέπει να παρέχεται ο κατάλογος των διαλυτών που χρησιμοποιούνται στην οδό παρασκευής
- Πρέπει να παρέχονται ο αριθμός παρτίδας και η μέγιστη ημερήσια δόση
- Το δείγμα πρέπει να αποσταλεί σε αεροστεγές δοχείο. οι διαλύτες είναι πτητικές
Διάρκεια της Residual Solvents
Η ανάλυση Headspace GC είναι σχετικά γρήγορη και τα αποτελέσματα είναι συνήθως διαθέσιμα μέσα σε λίγες εργάσιμες ημέρες.
Διαδικασία της Residual Solvents
- 1Αναγνωρίζονται οι διαλύτες που χρησιμοποιούνται στην οδό παραγωγής.
- 2Ρυθμίζεται μια κατάλληλη μέθοδος GC headspace.
- 3Παρασκευάζονται τυπικά διαλύματα.
- 4Το δείγμα ζυγίζεται σε ένα φιαλίδιο headspace και διαλύεται.
- 5Η έγχυση γίνεται από την αέρια φάση μετά τη θέρμανση.
- 6Οι συγκεντρώσεις του διαλύτη υπολογίζονται και συγκρίνονται με τα όρια.
Κριτήρια αποδοχής της Residual Solvents
Το ICH Q3C θέτει πολύ χαμηλά όρια για τους διαλύτες Κλάσης 1 και ζητά να αποφεύγεται η χρήση τους. για την Κλάση 2 δίνει επιτρεπόμενα ημερήσια όρια έκθεσης και συγκέντρωσης· για την Κλάση 3 ένα γενικό επίπεδο θεωρείται αποδεκτό. Οι ισχύουσες τιμές επιβεβαιώνονται από την τρέχουσα έκδοση της κατευθυντήριας γραμμής.
Αξιολόγηση Αποτελεσμάτων
Η στοχευμένη ανάλυση βρίσκει μόνο τους διαλύτες που ελέγχονται: ένας διαλύτης που δεν είναι γνωστός ότι χρησιμοποιείται στην οδό παρασκευής, εάν μείνει εκτός λίστας, δεν θα εμφανίζεται στην αναφορά. Επομένως, το αναλυτικό πεδίο πρέπει να βασίζεται στη γνώση της οδού παραγωγής. μια αλλαγή προμηθευτή μπορεί να εισάγει νέους διαλύτες.
Έκθεση της Residual Solvents
- Αναγνώριση δείγματος, πληροφορίες παρτίδας και διαδρομής κατασκευής
- Κατάλογος διαλυτών που αναλύθηκαν και οι κατηγορίες τους
- Μέθοδος και προϋποθέσεις που εφαρμόζονται
- Αποτέλεσμα και όριο ποσοτικού προσδιορισμού για κάθε διαλύτη
- Τα όρια του ICH Q3C σε σύγκριση με
Διαπίστευση
Η EUROLAB κατέχει διεθνώς αναγνωρισμένη διαπίστευση που λαμβάνεται από φορείς διαπίστευσης που συμμετείχαν στις συμφωνίες πολυμερούς αναγνώρισης IAF και ILAC, σύμφωνα με το ISO/IEC 17025 για εργαστηριακές δοκιμές, το ISO/IEC 17020 για την επιθεώρηση και την επιτήρηση και το ISO/IEC 17021-1 και το σύστημα πιστοποίησης προϊόντων ISO/IEC. Αυτή η αλυσίδα διασφαλίζει ότι οι εκθέσεις και τα πιστοποιητικά που εκδίδονται γίνονται αποδεκτά παγκοσμίως.
Το εάν αυτή η δοκιμή μπορεί να προσφερθεί εντός αναγνωρισμένου πεδίου εξαρτάται από το προϊόν σας και το πρότυπο που εφαρμόζεται. Δεδομένου ότι η διαπίστευση βασίζεται στη μέθοδο, το πεδίο εφαρμογής επιβεβαιώνεται γραπτώς στο στάδιο της προσφοράς.
Πεδίο εφαρμογής και εξουσιοδοτήσειςΣχετικοί Κανονισμοί
- Οδηγία 2001/83/ΕΚ για τα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση
- Οδηγός GMP (EudraLex τόμος 4)
Φαρμακευτική Ανάλυση — Τι καλύπτει αυτός ο τομέας δοκιμών;
Η παρακάτω ενότητα περιγράφει τον τομέα στον οποίο ανήκει η δοκιμή Residual Solvents· οι συνθήκες και τα κριτήρια αποδοχής αυτής της συγκεκριμένης δοκιμής δίνονται στις παραπάνω ενότητες. Το πεδίο εφαρμογής που αφορά το προϊόν σας επιβεβαιώνεται εγγράφως στο στάδιο της προσφοράς.
Η φαρμακευτική ανάλυση προσδιορίζει την ταυτότητα, την καθαρότητα, την ποσότητα και τη συμπεριφορά της δραστικής ουσίας του φαρμάκου και του τελικού προϊόντος. Αυτό που διακρίνει αυτόν τον τομέα από τους άλλους είναι ότι οι μέθοδοι ορίζονται σε μεγάλο βαθμό στις ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΙΕΣ: τόσο η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ph. Eur.) όσο και η Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (USP) παρέχουν τόσο τη μέθοδο όσο και το πλαίσιο αποδοχής.
Ο δεσμευτικός χαρακτήρας της μεθόδου της φαρμακοποιίας καθορίζει τον τρόπο λειτουργίας του τομέα. Ενώ σε άλλους κλάδους το εργαστήριο μπορεί να επιλέξει κατάλληλη μέθοδο, εδώ ισχύει η μέθοδος που ορίζεται στη μονογραφία· αν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εναλλακτική μέθοδος, πρέπει να αποδειχθεί η ισοδυναμία της. Αυτό εξασφαλίζει ότι τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα παγκοσμίως.
Οι αναλύσεις διεξάγονται σε διάφορες ομάδες. Ο προσδιορισμός ταυτότητας και ποσότητας (HPLC, UV, τιτλοδότηση) δείχνει τι είναι το προϊόν και πόση δραστική ουσία περιέχει. Το προφίλ ακαθαρσιών και τα υπολείμματα διαλυτών εντοπίζουν ανεπιθύμητες ενώσεις που προέρχονται από τη διαδικασία παραγωγής. Οι στοιχειακές ακαθαρσίες αφορούν μέταλλα που προέρχονται από καταλύτες και εξοπλισμό. Η συμπεριφορά διάλυσης και διασποράς αποτελεί τον σημαντικότερο δείκτη in vitro σχετικά με τη συμπεριφορά αποδέσμευσης του φαρμάκου στον οργανισμό.
Η ΔΟΚΙΜΗ ΔΙΑΛΥΣΗΣ αποτελεί μία από τις πιο κρίσιμες μετρήσεις στον τομέα αυτό. Δεν αρκεί ένα δισκίο να περιέχει τη σωστή ποσότητα δραστικής ουσίας· η ουσία αυτή πρέπει να διαλύεται με τον κατάλληλο ρυθμό. Το προφίλ διάλυσης χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγών στη σύνθεση επί της βιοδιαθεσιμότητας και κατέχει κεντρική θέση στην έγκριση κυκλοφορίας γενοσήμων φαρμάκων.
Η ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ αποτελεί υποχρεωτικό βήμα σε αυτήν την κατηγορία. Εάν χρησιμοποιείται μέθοδος της φαρμακοποιίας, επιβεβαιώνεται ότι η μέθοδος λειτουργεί κατάλληλα υπό τις συνθήκες του συγκεκριμένου εργαστηρίου. Εάν έχει αναπτυχθεί δική της μέθοδος, επικυρώνεται με βάση παραμέτρους όπως η γραμμικότητα, η ακρίβεια, η ορθότητα, η επιλεκτικότητα, τα όρια ανίχνευσης και προσδιορισμού, καθώς και η σταθερότητα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από μια μέθοδο που δεν έχει επικυρωθεί δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον φάκελο αδειοδότησης.
Οι δοκιμές σταθερότητας καθορίζουν τη διάρκεια ζωής του προϊόντος και αποτελούν τη μακρότερη διαδικασία στον τομέα αυτό. Το προϊόν διατηρείται υπό καθορισμένες συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας, αναλύεται σε τακτά χρονικά διαστήματα και τα αποτελέσματα αποτελούν τη βάση για δηλώσεις διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης. Οι επιταχυνόμενες συνθήκες παρέχουν προκαταρκτικές πληροφορίες, αλλά τα δεδομένα σε πραγματικό χρόνο είναι τα βασικά.
Ο μικροβιολογικός τομέας αποτελεί ξεχωριστό κλάδο: καταμέτρηση μικροβιακού φορτίου, αναζήτηση καθορισμένων μικροοργανισμών, δοκιμή αποστείρωσης σε αποστειρωμένα προϊόντα και δοκιμή βακτηριακών ενδοτοξινών. Στα αποστειρωμένα προϊόντα περιλαμβάνονται επίσης ο έλεγχος ακεραιότητας της συσκευασίας και η επικύρωση αποστείρωσης.
Η ακεραιότητα δεδομένων έχει μετακινηθεί στο επίκεντρο των επιθεωρήσεων τα τελευταία χρόνια. Δεν αρκεί το αποτέλεσμα να είναι σωστό· τα ακατέργαστα δεδομένα πρέπει να είναι ιχνηλάσιμα, αμετάβλητα και ελέγξιμα. Η επικύρωση ηλεκτρονικών συστημάτων καταγραφής έχει επομένως γίνει αναπόσπαστο μέρος της ανάλυσης.
Ομάδες μεθόδων σε αυτόν τον τομέα
Ταυτότητα και προσδιορισμός
HPLC, UPLC, φασματοφωτομετρία UV-Vis, τιτλοδότηση, επιβεβαίωση ταυτότητας με FTIR.
Προσμείξεις και υπολείμματα
Σχετικές προσμείξεις, προϊόντα αποδόμησης, υπολειμματικοί διαλύτες (GC-headspace), έλεγχος νιτροζαμινών.
Στοιχειακές προσμείξεις
Προσδιορισμός στοιχειακών προσμείξεων με ICP-MS και ICP-OES και σχετική αξιολόγηση κινδύνου.
Φυσικοχημικό
Διάλυση και αποσάθρωση, σκληρότητα, τριπτότητα, ομοιομορφία δοσολογικών μονάδων, περιεκτικότητα νερού (Karl Fischer), μέγεθος σωματιδίων.
Μικροβιολογικό
Μικροβιακή καταμέτρηση, καθορισμένοι μικροοργανισμοί, αποστείρωση, βακτηριακή ενδοτοξίνη, αποτελεσματικότητα συντηρητικού.
Σταθερότητα
Μελέτες σταθερότητας πραγματικού χρόνου και επιταχυνόμενης· φωτοσταθερότητα και σταθερότητα κατά τη χρήση.
Συχνές συγχύσεις σε αυτόν τον τομέα
- Η φαρμακοποιική μέθοδος είναι δεσμευτική· μια εναλλακτική μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο αποδεικνύοντας την ισοδυναμία της.
- Ένα αποτέλεσμα που παράγεται χωρίς επικύρωση μεθόδου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε φάκελο άδειας κυκλοφορίας.
- Η επιταχυνόμενη σταθερότητα δεν αντικαθιστά τα δεδομένα πραγματικού χρόνου· η διάρκεια ζωής υποστηρίζεται από αποτελέσματα πραγματικού χρόνου.
- Το προφίλ διάλυσης είναι ευαίσθητο στον τύπο συσκευής, τον ρυθμό ανάδευσης και το μέσο· οι συνθήκες πρέπει να είναι πλήρεις στην έκθεση.
- Μια ανεπάρκεια στην ακεραιότητα δεδομένων παράγει μη συμμόρφωση σε επιθεώρηση ακόμη κι αν το αποτέλεσμα είναι σωστό.
- Μια αλλαγή σύνθεσης ή προμηθευτή απαιτεί αναλυτική σύγκριση και, όπου χρειάζεται, νέα μελέτη σταθερότητας.
Ποιες αποφάσεις υποστηρίζουν αυτά τα αποτελέσματα
- Ο φάκελος άδειας κυκλοφορίας και η απελευθέρωση παρτίδας
- Καθορισμός διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης
- Μεταφορά μεθόδου και επικύρωση μεθόδου
- Έλεγχος αποδοχής εισερχόμενων πρώτων υλών από προμηθευτές
- Αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγής σύνθεσης στη βιοϊσοδυναμία
Σχετικά τεστ
Συχνές ερωτήσεις για τη Residual Solvents
Δεν χρειάζεται ανάλυση για διαλύτες Κλάσης 3;
Οι διαλύτες κατηγορίας 3 έχουν χαμηλή τοξικότητα και έχουν γενικά αποδεκτό επίπεδο. Εάν μπορεί να αποδειχθεί η παραμονή κάτω από αυτό το επίπεδο, μπορούν να γίνουν αποδεκτές γενικές δοκιμές όπως η απώλεια κατά την ξήρανση αντί για ειδική ανάλυση. Η προσέγγιση πρέπει να αιτιολογείται στον φάκελο της άδειας κυκλοφορίας.