Τι είναι η Extractables & Leachables;
Μια μελέτη E&L έχει δύο στάδια. EXTRACTABLE είναι το πλήρες σύνολο ουσιών που μπορούν να εξαχθούν από τη συσκευασία ή το υλικό επαφής υπό υπερβολικές συνθήκες και δείχνουν τις δυνατότητες του υλικού. ΕΚΠΛΗΡΩΣΕΙΣ είναι οι ουσίες που πραγματικά μεταναστεύουν στο προϊόν υπό πραγματικές συνθήκες σύνθεσης και αποθήκευσης. Η μελέτη εξαγώγιμων είναι για προσυμπτωματικό έλεγχο. η μελέτη εκπλυσίμων μετρά τον πραγματικό κίνδυνο.
Σκοπός της Extractables & Leachables
Ο σκοπός είναι να δείξει ότι οι ουσίες που μεταναστεύουν στο προϊόν από το σύστημα συσκευασίας ή κατασκευής βρίσκονται σε αποδεκτό επίπεδο για την ασφάλεια των ασθενών. Αυτή η αξιολόγηση είναι ιδιαίτερα κρίσιμη για παρεντερικά και εισπνεόμενα προϊόντα.
Σε ποια προϊόντα εφαρμόζεται η Extractables & Leachables;
- Ενέσιμα προϊόντα και προγεμισμένες σύριγγες
- Προϊόντα εισπνοής
- Συστήματα παραγωγής μιας χρήσης
- Οφθαλμικές σταγόνες και αποστειρωμένα διαλύματα
- Συνδυασμοί ιατρικής συσκευής-φαρμάκων
Σε ποιους τομείς χρησιμοποιείται η Extractables & Leachables;
Πρότυπα σχετικά με τη Extractables & Leachables
- USP <1663> (αξιολόγηση εξαγώγιμων)
- USP <1664> (αξιολόγηση εκπλυσίμων)
- TS EN ISO 10993-18 (χημικός χαρακτηρισμός ιατροτεχνολογικών προϊόντων)
- TS EN ISO 10993-17 (καθορισμός επιτρεπόμενων ορίων για εκπλύσιμες ουσίες)
- Ph. Eur. Σειρές 3.1 και 3.2 (υλικά συσκευασίας)
Συνθήκες της Extractables & Leachables
- Εξαγωγή
- Υπό υπερβολικές συνθήκες, με διαλύτες διαφορετικής πολικότητας
- Εκπλύσιμο
- Στην πραγματική σύνθεση του προϊόντος και τις πραγματικές συνθήκες αποθήκευσης, κατά τη διάρκεια ζωής
- Προβολή
- Μη στοχευμένος και στοχευμένος έλεγχος με GC-MS, LC-MS/HRMS και ICP-MS
- Κατώφλι
- Το όριο αναλυτικής αξιολόγησης ορίζεται με βάση την τοξικολογική αξιολόγηση
Εξοπλισμός για τη Extractables & Leachables
- GC-MS και GC-MS/MS
- LC-HRMS (φασματομετρία μάζας υψηλής ευκρίνειας)
- ICP-MS
- Συστήματα εξαγωγής και προετοιμασίας
- Εξοπλισμός συγκέντρωσης δειγμάτων
Απαιτήσεις δείγματος για τη Extractables & Leachables
- Δείγματα υλικών συσκευασίας ή επαφής
- Δείγματα γεμάτα με το πραγματικό προϊόν για τη μελέτη εκπλυσίμων
- Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη σύνθεση του υλικού και τον προμηθευτή
- Πρέπει να παρέχονται οι συνθήκες αποθήκευσης και η διάρκεια ζωής
Διάρκεια της Extractables & Leachables
Η εξαγώγιμη μελέτη μπορεί να ολοκληρωθεί μέσα σε λίγες εβδομάδες. Η μελέτη εκπλυμένων είναι συνδεδεμένη με το πρόγραμμα σταθερότητας και τρέχει για τη διάρκεια ζωής του προϊόντος.
Διαδικασία της Extractables & Leachables
- 1Η σύνθεση του υλικού και οι συνθήκες επαφής αξιολογούνται.
- 2Προσδιορίζονται οι συνθήκες εκχύλισης και οι διαλύτες.
- 3Εφαρμόζεται υπερβολική εξαγωγή.
- 4Ο μη στοχευμένος έλεγχος πραγματοποιείται με GC-MS, LC-HRMS και ICP-MS.
- 5Οι ανιχνευόμενες ουσίες ταυτοποιούνται και ποσοτικοποιούνται.
- 6Η μελέτη εκπλυσίμων εκτελείται με το πραγματικό προϊόν κατά τη διάρκεια ζωής.
Κριτήρια αποδοχής της Extractables & Leachables
Το κριτήριο αποδοχής είναι οι ανιχνευόμενες ουσίες να παραμένουν κάτω από τα επίπεδα ασφαλούς έκθεσης που ορίζονται από την τοξικολογική αξιολόγηση. Δεν υπάρχει σταθερό αριθμητικό όριο: το όριο υπολογίζεται με βάση την οδό χορήγησης του προϊόντος, την ημερήσια δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.
Αξιολόγηση Αποτελεσμάτων
Τα αποτελέσματα των εκχυλίσιμων δεν υποκαθιστούν τα αποτελέσματα των εκπλυσίμων: μια ουσία που εμφανίζεται υπό υπερβολικές συνθήκες μπορεί να μην εκπλυθεί ποτέ στο πραγματικό προϊόν ή, αντίθετα, τα συστατικά της σύνθεσης μπορεί να αυξήσουν την έκπλυση. Οι μη αναγνωρισμένες κορυφές αποτελούν ξεχωριστό στοιχείο κινδύνου και αντιμετωπίζονται με την υπόθεση της χειρότερης περίπτωσης στην τοξικολογική αξιολόγηση.
Έκθεση της Extractables & Leachables
- Αναγνώριση υλικού και προϊόντος, συνθήκες επαφής
- Συνθήκες εκχύλισης και διαλύτες
- Μέθοδοι διαλογής και κατώφλια ανίχνευσης
- Ουσίες που ανιχνεύθηκαν, εμπιστοσύνη αναγνώρισής τους και ποσότητες
- Τοξικολογική εκτίμηση και περιθώριο ασφαλείας
Διαπίστευση
Η EUROLAB κατέχει διεθνώς αναγνωρισμένη διαπίστευση που λαμβάνεται από φορείς διαπίστευσης που συμμετείχαν στις συμφωνίες πολυμερούς αναγνώρισης IAF και ILAC, σύμφωνα με το ISO/IEC 17025 για εργαστηριακές δοκιμές, το ISO/IEC 17020 για την επιθεώρηση και την επιτήρηση και το ISO/IEC 17021-1 και το σύστημα πιστοποίησης προϊόντων ISO/IEC. Αυτή η αλυσίδα διασφαλίζει ότι οι εκθέσεις και τα πιστοποιητικά που εκδίδονται γίνονται αποδεκτά παγκοσμίως.
Το εάν αυτή η δοκιμή μπορεί να προσφερθεί εντός αναγνωρισμένου πεδίου εξαρτάται από το προϊόν σας και το πρότυπο που εφαρμόζεται. Δεδομένου ότι η διαπίστευση βασίζεται στη μέθοδο, το πεδίο εφαρμογής επιβεβαιώνεται γραπτώς στο στάδιο της προσφοράς.
Πεδίο εφαρμογής και εξουσιοδοτήσειςΣχετικοί Κανονισμοί
- Οδηγία 2001/83/ΕΚ για τα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση
- (ΕΕ) 2017/745 Κανονισμός ιατροτεχνολογικών προϊόντων
- Οδηγός GMP (EudraLex τόμος 4)
Φαρμακευτική Ανάλυση — Τι καλύπτει αυτός ο τομέας δοκιμών;
Η παρακάτω ενότητα περιγράφει τον τομέα στον οποίο ανήκει η δοκιμή Extractables & Leachables· οι συνθήκες και τα κριτήρια αποδοχής αυτής της συγκεκριμένης δοκιμής δίνονται στις παραπάνω ενότητες. Το πεδίο εφαρμογής που αφορά το προϊόν σας επιβεβαιώνεται εγγράφως στο στάδιο της προσφοράς.
Η φαρμακευτική ανάλυση προσδιορίζει την ταυτότητα, την καθαρότητα, την ποσότητα και τη συμπεριφορά της δραστικής ουσίας του φαρμάκου και του τελικού προϊόντος. Αυτό που διακρίνει αυτόν τον τομέα από τους άλλους είναι ότι οι μέθοδοι ορίζονται σε μεγάλο βαθμό στις ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΙΕΣ: τόσο η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ph. Eur.) όσο και η Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (USP) παρέχουν τόσο τη μέθοδο όσο και το πλαίσιο αποδοχής.
Ο δεσμευτικός χαρακτήρας της μεθόδου της φαρμακοποιίας καθορίζει τον τρόπο λειτουργίας του τομέα. Ενώ σε άλλους κλάδους το εργαστήριο μπορεί να επιλέξει κατάλληλη μέθοδο, εδώ ισχύει η μέθοδος που ορίζεται στη μονογραφία· αν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εναλλακτική μέθοδος, πρέπει να αποδειχθεί η ισοδυναμία της. Αυτό εξασφαλίζει ότι τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα παγκοσμίως.
Οι αναλύσεις διεξάγονται σε διάφορες ομάδες. Ο προσδιορισμός ταυτότητας και ποσότητας (HPLC, UV, τιτλοδότηση) δείχνει τι είναι το προϊόν και πόση δραστική ουσία περιέχει. Το προφίλ ακαθαρσιών και τα υπολείμματα διαλυτών εντοπίζουν ανεπιθύμητες ενώσεις που προέρχονται από τη διαδικασία παραγωγής. Οι στοιχειακές ακαθαρσίες αφορούν μέταλλα που προέρχονται από καταλύτες και εξοπλισμό. Η συμπεριφορά διάλυσης και διασποράς αποτελεί τον σημαντικότερο δείκτη in vitro σχετικά με τη συμπεριφορά αποδέσμευσης του φαρμάκου στον οργανισμό.
Η ΔΟΚΙΜΗ ΔΙΑΛΥΣΗΣ αποτελεί μία από τις πιο κρίσιμες μετρήσεις στον τομέα αυτό. Δεν αρκεί ένα δισκίο να περιέχει τη σωστή ποσότητα δραστικής ουσίας· η ουσία αυτή πρέπει να διαλύεται με τον κατάλληλο ρυθμό. Το προφίλ διάλυσης χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγών στη σύνθεση επί της βιοδιαθεσιμότητας και κατέχει κεντρική θέση στην έγκριση κυκλοφορίας γενοσήμων φαρμάκων.
Η ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ αποτελεί υποχρεωτικό βήμα σε αυτήν την κατηγορία. Εάν χρησιμοποιείται μέθοδος της φαρμακοποιίας, επιβεβαιώνεται ότι η μέθοδος λειτουργεί κατάλληλα υπό τις συνθήκες του συγκεκριμένου εργαστηρίου. Εάν έχει αναπτυχθεί δική της μέθοδος, επικυρώνεται με βάση παραμέτρους όπως η γραμμικότητα, η ακρίβεια, η ορθότητα, η επιλεκτικότητα, τα όρια ανίχνευσης και προσδιορισμού, καθώς και η σταθερότητα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από μια μέθοδο που δεν έχει επικυρωθεί δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον φάκελο αδειοδότησης.
Οι δοκιμές σταθερότητας καθορίζουν τη διάρκεια ζωής του προϊόντος και αποτελούν τη μακρότερη διαδικασία στον τομέα αυτό. Το προϊόν διατηρείται υπό καθορισμένες συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας, αναλύεται σε τακτά χρονικά διαστήματα και τα αποτελέσματα αποτελούν τη βάση για δηλώσεις διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης. Οι επιταχυνόμενες συνθήκες παρέχουν προκαταρκτικές πληροφορίες, αλλά τα δεδομένα σε πραγματικό χρόνο είναι τα βασικά.
Ο μικροβιολογικός τομέας αποτελεί ξεχωριστό κλάδο: καταμέτρηση μικροβιακού φορτίου, αναζήτηση καθορισμένων μικροοργανισμών, δοκιμή αποστείρωσης σε αποστειρωμένα προϊόντα και δοκιμή βακτηριακών ενδοτοξινών. Στα αποστειρωμένα προϊόντα περιλαμβάνονται επίσης ο έλεγχος ακεραιότητας της συσκευασίας και η επικύρωση αποστείρωσης.
Η ακεραιότητα δεδομένων έχει μετακινηθεί στο επίκεντρο των επιθεωρήσεων τα τελευταία χρόνια. Δεν αρκεί το αποτέλεσμα να είναι σωστό· τα ακατέργαστα δεδομένα πρέπει να είναι ιχνηλάσιμα, αμετάβλητα και ελέγξιμα. Η επικύρωση ηλεκτρονικών συστημάτων καταγραφής έχει επομένως γίνει αναπόσπαστο μέρος της ανάλυσης.
Ομάδες μεθόδων σε αυτόν τον τομέα
Ταυτότητα και προσδιορισμός
HPLC, UPLC, φασματοφωτομετρία UV-Vis, τιτλοδότηση, επιβεβαίωση ταυτότητας με FTIR.
Προσμείξεις και υπολείμματα
Σχετικές προσμείξεις, προϊόντα αποδόμησης, υπολειμματικοί διαλύτες (GC-headspace), έλεγχος νιτροζαμινών.
Στοιχειακές προσμείξεις
Προσδιορισμός στοιχειακών προσμείξεων με ICP-MS και ICP-OES και σχετική αξιολόγηση κινδύνου.
Φυσικοχημικό
Διάλυση και αποσάθρωση, σκληρότητα, τριπτότητα, ομοιομορφία δοσολογικών μονάδων, περιεκτικότητα νερού (Karl Fischer), μέγεθος σωματιδίων.
Μικροβιολογικό
Μικροβιακή καταμέτρηση, καθορισμένοι μικροοργανισμοί, αποστείρωση, βακτηριακή ενδοτοξίνη, αποτελεσματικότητα συντηρητικού.
Σταθερότητα
Μελέτες σταθερότητας πραγματικού χρόνου και επιταχυνόμενης· φωτοσταθερότητα και σταθερότητα κατά τη χρήση.
Συχνές συγχύσεις σε αυτόν τον τομέα
- Η φαρμακοποιική μέθοδος είναι δεσμευτική· μια εναλλακτική μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο αποδεικνύοντας την ισοδυναμία της.
- Ένα αποτέλεσμα που παράγεται χωρίς επικύρωση μεθόδου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε φάκελο άδειας κυκλοφορίας.
- Η επιταχυνόμενη σταθερότητα δεν αντικαθιστά τα δεδομένα πραγματικού χρόνου· η διάρκεια ζωής υποστηρίζεται από αποτελέσματα πραγματικού χρόνου.
- Το προφίλ διάλυσης είναι ευαίσθητο στον τύπο συσκευής, τον ρυθμό ανάδευσης και το μέσο· οι συνθήκες πρέπει να είναι πλήρεις στην έκθεση.
- Μια ανεπάρκεια στην ακεραιότητα δεδομένων παράγει μη συμμόρφωση σε επιθεώρηση ακόμη κι αν το αποτέλεσμα είναι σωστό.
- Μια αλλαγή σύνθεσης ή προμηθευτή απαιτεί αναλυτική σύγκριση και, όπου χρειάζεται, νέα μελέτη σταθερότητας.
Ποιες αποφάσεις υποστηρίζουν αυτά τα αποτελέσματα
- Ο φάκελος άδειας κυκλοφορίας και η απελευθέρωση παρτίδας
- Καθορισμός διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης
- Μεταφορά μεθόδου και επικύρωση μεθόδου
- Έλεγχος αποδοχής εισερχόμενων πρώτων υλών από προμηθευτές
- Αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγής σύνθεσης στη βιοϊσοδυναμία
Σχετικά τεστ
Συχνές ερωτήσεις για τη Extractables & Leachables
Είναι επαρκής η έκθεση E&L του προμηθευτή;
Μπορεί να είναι ένα σημείο εκκίνησης για εξαγώγιμα δεδομένα, αλλά δεν επαρκεί. Ο κίνδυνος εκχύλισης εξαρτάται από τη σύνθεση και τις συνθήκες αποθήκευσης, επομένως η αξιολόγηση πρέπει να πραγματοποιείται με το προϊόν σας.
Τι συμβαίνει εάν βρεθεί μια αγνώστων στοιχείων κορυφή;
Αξιολογείται με την υπόθεση της χειρότερης περίπτωσης: η άγνωστη ουσία συγκρίνεται με το αυστηρότερο τοξικολογικό όριο. Εάν υπερβεί το όριο, απαιτείται μελέτη διευκρίνισης της δομής, η οποία είναι μια ξεχωριστή και μακροχρόνια επιχείρηση.