Verwandte Substanzen

Was ist Related Substances?

Verwandte Substanzen ist der chromatographische Test, der in Arzneibuchmonographien verwendet wird und auf Verunreinigungen abzielt, die strukturell mit dem Wirkstoff verbunden sind. Die Monographie benennt die Verunreinigungen (Verunreinigung A, B, C...), definiert einen Reaktionsfaktor und eine Akzeptanzgrenze für jede und gibt außerdem einen Grenzwert für jede nicht spezifizierte einzelne Verunreinigung und die Gesamtmenge an.

Zweck von Related Substances

Der Zweck besteht darin, zu zeigen, dass das Produkt hinsichtlich seines Verunreinigungsprofils den Qualitätsanforderungen des Arzneibuchs entspricht. Dieser Test ist ein zentraler Bestandteil eines Arzneibuch-Compliance-Anspruchs.

Bei welchen Produkten wird Related Substances angewendet?

Pharmazeutische Wirkstoffe
Fertige Darreichungsformen
Generische Produkte
Stabilitätsproben
Importierte Rohstoffe

In welchen Branchen wird Related Substances eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologie

Normen zu Related Substances

Ph. Eur. einschlägige Stoffmonographien
Ph. Eur. 2.2.29 (Flüssigkeitschromatographie)
Ph. Eur. 5.10 (Kontrolle von Verunreinigungen)
USP-NF-relevante Monographien

Prüfbedingungen für Related Substances

Verfahren: Die in der Monographie definierten chromatographischen Bedingungen werden genau wie angegeben angewendet
Systemtauglichkeit: Die Auflösungs- und Wiederholbarkeitskriterien der Monographie müssen erfüllt sein
Reaktionsfaktoren: Bei der Berechnung werden die in der Monographie angegebenen Responsefaktoren verwendet

Prüfgerät für Related Substances

HPLC / UPLC (mit DAD-Detektor)
Analysenwaage
Ultraschallbad
Referenzstandards für Verunreinigungen

Probenanforderungen für Related Substances

Ausreichende Probenmenge
Die in der Monographie angegebenen Referenzstandards für Verunreinigungen
Es müssen Chargennummer und Monographiereferenz angegeben werden
Die Probe muss gemäß ihren Lagerbedingungen verschickt werden

Dauer von Related Substances

Die Analyse hängt von der chromatographischen Laufzeit und der Anzahl der Proben ab; die Fertigstellung erfolgt in der Regel innerhalb weniger Arbeitstage.

Ablauf von Related Substances

1Die chromatographischen Bedingungen in der Monographie werden eingestellt.
2Die Systemeignungslösung wird erstellt und die Kriterien überprüft.
3Es werden Proben- und Referenzlösungen hergestellt.
4Es wird eine chromatographische Trennung durchgeführt.
5Benannte Verunreinigungen werden anhand von Retentions- und Responsefaktoren berechnet.
6Es werden Einzel- und Gesamtverunreinigungsergebnisse angegeben.

Annahmekriterien für Related Substances

Das Akzeptanzkriterium wird auf dieser Seite nicht angegeben: Für jeden Wirkstoff und jedes Produkt ergibt sich der Grenzwert aus der jeweiligen Arzneibuchmonographie oder der genehmigten Spezifikation im Zulassungsdossier. Das allgemeine Kapitel des Arzneibuchs definiert die Methode; Die Monographie setzt die Grenze.

Auswertung der Ergebnisse

Die Monographiemethode muss genau angewendet werden; Das Ändern der Säule, der mobilen Phase oder des Gradienten verändert das Auflösungsvermögen der Methode und kann das Ergebnis ungültig machen. Soll eine Alternativmethode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit mit der Monographiemethode nachgewiesen werden.

Prüfbericht zu Related Substances

Probenidentifizierung und Chargeninformationen
Monographie und Edition angewendet
Ergebnisse zur Systemeignung
Ergebnis für jede benannte Verunreinigung
Nicht spezifizierte Einzelverunreinigung und Gesamtmenge
Chromatogramme

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Related Substances gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Related Substances

Wir haben keinen Referenzstandard für Verunreinigung A – kann die Analyse durchgeführt werden?

In den meisten Fällen gibt die Monographie einen Referenzstandard oder eine Systemeignungslösung an. Ohne sie ist die Identifizierung und korrekte Berechnung benannter Verunreinigungen möglicherweise nicht möglich; Dies wird im Bericht als Einschränkung angegeben.

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