Elementverunreinigungen

Was ist Elemental Impurities?

Die Elementarverunreinigungsanalyse bestimmt Metallverunreinigungen, die im Produkt vorhanden sein können. ICH Q3D klassifiziert Elemente nach Toxizität und Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens und definiert Grenzwerte für die zulässige tägliche Exposition (PDE) nach Verabreichungsweg. Die Messung erfolgt meist mittels ICP-MS, wobei die Probe in der Mikrowelle mit Säure aufgeschlossen wird.

Zweck von Elemental Impurities

Der Zweck besteht darin, durch eine risikobasierte Bewertung nachzuweisen, dass das Produkt in Bezug auf elementare Verunreinigungen sicher ist. ICH Q3D erfordert eine Kontrollstrategie, die auf einer Risikobewertung basiert, und nicht auf einer Routineanalyse jedes Elements für jedes Produkt.

Bei welchen Produkten wird Elemental Impurities angewendet?

Fertige Darreichungsformen
Pharmazeutische Wirkstoffe
Hilfsstoffe
Verpackungsmaterialien
Pflanzliche Arzneimittel

In welchen Branchen wird Elemental Impurities eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologieChemie

Normen zu Elemental Impurities

ICH Q3D(R2) (Leitlinie zu elementaren Verunreinigungen)
Ph. Eur. 2.4.20 (Bestimmung elementarer Verunreinigungen)
Ph. Eur. 5.20 (allgemeines Kapitel über elementare Verunreinigungen)
USP <232> (Grenzwerte) und USP <233> (Methoden)

Prüfbedingungen für Elemental Impurities

PDE: Die zulässige tägliche Exposition ist in ICH Q3D nach Element und Verabreichungsweg definiert
Risikobewertung: Welche Elemente analysiert werden, wird durch die Risikobewertung bestimmt
Verdauung: Mikrowellen-Säureaufschluss im geschlossenen Gefäß
Überprüfung: Die Methode wird gemäß den USP <233>-Kriterien verifiziert

Prüfgerät für Elemental Impurities

ICP-MS
ICP-OES
Mikrowellen-Aufschlusssystem
Säurereinigungssystem und sauberer Laborbereich
Analysenwaage

Probenanforderungen für Elemental Impurities

Ausreichende Probenmenge
Es müssen Angaben zur Tagesdosis gemacht werden — die PDE-Berechnung hängt davon ab
Es müssen Angaben zum Verpackungsmaterial gemacht werden
Die Probe muss vor Metallkontakt geschützt verschickt werden

Dauer von Elemental Impurities

Aufschluss und ICP-MS-Messung nehmen zusammen mehrere Arbeitstage in Anspruch. Die Dauer verlängert sich, wenn die Risikobewertung und Methodenüberprüfung zum ersten Mal durchgeführt werden.

Ablauf von Elemental Impurities

1Es wird eine Risikobewertung gemäß ICH Q3D durchgeführt und die Elementliste festgelegt.
2Die Probe wird in der Mikrowelle säureaufgeschlossen.
3Interner Standard wird hinzugefügt und die Probe verdünnt.
4Elementkonzentrationen werden mittels ICP-MS gemessen.
5Bewertet werden Wiederherstellungs- und Genauigkeitsprüfungen.
6Die Ergebnisse werden mit der PDE basierend auf der Tagesdosis verglichen.

Annahmekriterien für Elemental Impurities

ICH Q3D definiert zulässige tägliche Expositionswerte (PDE) für jedes Element und jeden Verabreichungsweg (oral, parenteral, inhalativ). Das Ergebnis wird mit der Exposition verglichen, die aus der maximalen Tagesdosis des Produkts berechnet wird. Das Akzeptanzkriterium wird auf dieser Seite nicht angegeben: Für jeden Wirkstoff und jedes Produkt ergibt sich der Grenzwert aus der jeweiligen Arzneibuchmonographie oder der genehmigten Spezifikation im Zulassungsdossier. Das allgemeine Kapitel des Arzneibuchs definiert die Methode; Die Monographie setzt die Grenze.

Auswertung der Ergebnisse

Das Ergebnis wird nicht als absolute Konzentration bewertet, sondern in die Tagesdosis umgerechnet: Die gleiche Konzentration kann bei einem Produkt mit einer hohen Tagesdosis den Grenzwert überschreiten, während sie bei einem niedrig dosierten Produkt darunter bleibt. Auch die Quellenanalyse ist wichtig; Die Verunreinigung kann aus dem Rohmaterial, der Produktionsausrüstung oder der Verpackung stammen, und die Kontrollstrategie basiert auf der Quelle.

Prüfbericht zu Elemental Impurities

Produktidentifikation, Charge und maximale Tagesdosis
Risikobewertung und Liste der analysierten Elemente
Angewendete Methode und Verifizierungsinformationen
Ergebnis und Bestimmungsgrenze für jedes Element
Berechnete tägliche Exposition und PDE-Vergleich

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Elemental Impurities gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Elemental Impurities

Hat dieser den alten Schwermetalltest (Ph. Eur. 2.4.8) ersetzt?

Ja, die Kontrolle elementarer Verunreinigungen basiert jetzt auf ICH Q3D und elementspezifischen Messungen. Der alte kolorimetrische Schwermetalltest ersetzt diesen Ansatz nicht.

Ist eine Analyse für jedes Element erforderlich?

Nein. ICH Q3D fordert einen risikobasierten Ansatz: Es werden nur die Elemente bewertet, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie in das Produkt gelangen. Die Gefährdungsbeurteilung ist zu dokumentieren.

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