Pharmazeutische Rohstoffprüfung — Ph. Eur. / USP-Monographie

Was ist Raw Material Testing?

Bei der Prüfung pharmazeutischer Rohstoffe werden der pharmazeutische Wirkstoff (API) und die Hilfsstoffe, die bei der Herstellung verwendet werden sollen, anhand aller in der entsprechenden Arzneibuchmonographie definierten Überschriften untersucht. Die Monographie spezifiziert Rubriken wie Identität, Gehalt, Verunreinigungsprofil, Löslichkeit, Trocknungsverlust, Sulfatasche, Schwermetalle und mikrobiologische Qualität sowie das jeweilige Akzeptanzkriterium.

Zweck von Raw Material Testing

Der Zweck besteht darin, zu überprüfen, ob der Rohstoff, der in die Produktion gelangt, der deklarierte Stoff ist und der Arzneibuchqualität entspricht. Aufgrund der guten Herstellungspraxis ist diese Überprüfung bei der Rohstoffannahme obligatorisch.

Bei welchen Produkten wird Raw Material Testing angewendet?

Pharmazeutische Wirkstoffe (API)
Hilfsstoffe
Verpackungs- und Verschlussmaterialien
Wasser und Lösungsmittel
Pflanzliche Arzneimittel und Extrakte

In welchen Branchen wird Raw Material Testing eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologieChemie

Normen zu Raw Material Testing

Ph. Eur. relevante Stoffmonographien und allgemeine Kapitel
USP-NF-relevante Monographien
ICH Q6A (Spezifikationen: neue Arzneimittelwirkstoffe und Produkte)
ICH Q3D (elementare Verunreinigungen)
ICH Q3C (Restlösungsmittel)

Prüfbedingungen für Raw Material Testing

Umfang: Alle Überschriften der Monographie; Eine Teilanalyse zeigt keine vollständige Konformität
Referenzstandard: Es werden Referenzstandards der Pharmakopöe verwendet
Probenahme: Repräsentative Probenahme aus Behältern; gemäß GMP-Regeln

Prüfgerät für Raw Material Testing

HPLC- und GC-Systeme
FTIR- und UV/Vis-Spektrophotometer
ICP-MS (elementare Verunreinigungen)
Karl-Fischer-Titrator und Ofen
Mikrobiologisches Labor

Probenanforderungen für Raw Material Testing

Probe mit Analysezertifikat und Monographieverweis
Ausreichende Menge; Für jeden Test in der Monographie ist eine separate Probe erforderlich
Es müssen Chargennummer und Herstellerangaben angegeben werden
Die Probe muss in der Originalverpackung und gemäß den Lagerbedingungen verschickt werden

Dauer von Raw Material Testing

Die Dauer richtet sich nach der Anzahl der Tests in der Monographie. Chemische und instrumentelle Tests dauern mehrere Arbeitstage, während mikrobiologische Tests eigene Inkubationszeiten erfordern.

Ablauf von Raw Material Testing

1Es werden die jeweilige Arzneibuchmonographie und -ausgabe ermittelt.
2Die Probenahme erfolgt nach GMP-Regeln.
3Es werden Identitätstests durchgeführt.
4Es werden Gehalts- und Verunreinigungsanalysen durchgeführt.
5Es werden physikalische und chemische Eigenschaftstests durchgeführt.
6Die Ergebnisse werden mit den Kriterien in der Monographie verglichen.

Annahmekriterien für Raw Material Testing

Das Akzeptanzkriterium wird auf dieser Seite nicht angegeben: Für jeden Wirkstoff und jedes Produkt ergibt sich der Grenzwert aus der jeweiligen Arzneibuchmonographie oder der genehmigten Spezifikation im Zulassungsdossier. Das allgemeine Kapitel des Arzneibuchs definiert die Methode; Die Monographie setzt die Grenze.

Auswertung der Ergebnisse

Die Monographie ist ein Ganzes: Das Weglassen einer Überschrift deckt die anderen nicht ab, und aus einer Teilanalyse kann nicht die Aussage „entspricht dem Arzneibuch“ gemacht werden. Der Bericht gibt auch an, welches Arzneibuch und welche Ausgabe angewendet wurden; Methode und Kriterien können sich zwischen den Editionen ändern.

Prüfbericht zu Raw Material Testing

Probenidentifikation, Chargen- und Herstellerinformationen
Arzneibuch und Ausgabe angewendet
Methode, Ergebnis und Kriterium für jede Rubrik
Verwendete Referenzstandards
Gesamtbewertung der Compliance

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Raw Material Testing gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Raw Material Testing

Ist das Analysezertifikat des Lieferanten ausreichend?

GMP erfordert eine Lieferantenqualifizierung und regelmäßige Überprüfung, bevor man sich auf das Zertifikat eines Lieferanten verlassen kann. Nach wie vor muss der Hersteller bei jeder Charge eine Identitätsprüfung durchführen; ein Zertifikat ersetzt dies nicht.

Gibt es einen Unterschied zwischen Ph. Eur. und USP?

Kriterien und Methoden können für denselben Stoff unterschiedlich sein. Welche Arzneibuchkonformität erforderlich ist, wird im Zulassungsdossier festgelegt; Die beiden Arzneibücher ersetzen einander nicht automatisch.

Raw Material Testing