Residual Solvents

Что такое Residual Solvents?

Анализ остаточных растворителей определяет органические растворители, использованные во время производства, которые остаются в продукте. ICH Q3C классифицирует растворители на три класса: класс 1, которого следует избегать, класс 2 с ограничениями, класс 3 с низкой токсичностью. Измерение осуществляется методом парофазной газовой хроматографии.

Residual Solvents: цель

Цель состоит в том, чтобы показать, что уровни остаточного растворителя находятся ниже пределов ICH Q3C. Растворители не приносят терапевтического эффекта; ожидается, что они будут сокращены до минимально возможного уровня.

К каким изделиям применяется Residual Solvents?

Активные фармацевтические ингредиенты
Готовые лекарственные формы
Вспомогательные вещества
Травяные экстракты
Материалы покрытия

В каких отраслях применяется Residual Solvents?

ФармацевтикаБиотехнологияХимия

Стандарты, связанные с Residual Solvents

ICH Q3C(R8) (рекомендации по остаточным растворителям)
Ph. Eur. 2.4.24 (идентификация и контроль остаточных растворителей)
Ph. Eur. 5.4 (общая глава об остаточных растворителях)
USP <467> (остаточные растворители)

Residual Solvents: условия

Классификация: ICH Q3C Класс 1, 2 и 3; свой подход к каждому классу
Метод: Параллельный ГХ-ПИД или ГХ-МС
Аналитический объем: Определяется на основе знаний о растворителях, используемых в производственном процессе.
Пределы: PDE и пределы концентрации для класса 2 определены в ICH Q3C.

Оборудование для Residual Solvents

ГХ-ПИД с парофазным пробоотборником
ГХ-МС
Аналитический баланс
Флаконы с паровым пространством и система обжима

Требования к образцам для Residual Solvents

Достаточное количество образцов
Должен быть предоставлен список растворителей, используемых в производственном процессе.
Необходимо указать номер партии и максимальную суточную дозу.
Образец необходимо отправить в герметичном контейнере; растворители летучие

Residual Solvents: продолжительность

Анализ методом парофазной хроматографии выполняется относительно быстро, и результаты обычно доступны в течение нескольких рабочих дней.

Residual Solvents: порядок проведения

1Идентифицированы растворители, используемые в производственном процессе.
2Установлен подходящий метод газовой хроматографии в свободном пространстве.
3Готовят стандартные растворы.
4Образец взвешивают во флаконе для свободного пара и растворяют.
5Впрыск производится из газовой фазы после нагрева.
6Концентрации растворителя рассчитываются и сравниваются с пределами.

Residual Solvents: критерии приёмки

ICH Q3C устанавливает очень низкие пределы для растворителей класса 1 и призывает избегать их использования; для класса 2 указаны допустимые суточные уровни воздействия и концентрации; для класса 3 приемлемым считается общий уровень. Применимые значения подтверждены из текущей редакции руководства.

Оценка результатов

Целевой анализ позволяет обнаружить только те растворители, которые проверяются: растворитель, который, как известно, не использовался в производственном процессе, если его исключить из списка, не появится в отчете. Таким образом, аналитический объем должен основываться на знании производственного маршрута; смена поставщика может привести к появлению новых растворителей.

Residual Solvents: протокол

Идентификация образцов, информация о партии и маршруте производства
Список анализируемых растворителей и их классы
Применяемый метод и условия
Результат и предел количественного определения для каждого растворителя
Пределы ICH Q3C по сравнению с

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
Руководство GMP (EudraLex, том 4)

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Residual Solvents; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Residual Solvents: частые вопросы

Разве анализ не требуется для растворителей класса 3?

Растворители класса 3 обладают низкой токсичностью и имеют общеприемлемый уровень; если можно показать, что уровень остается ниже этого уровня, вместо специального анализа можно принять общие тесты, такие как потери при высыхании. Такой подход должен быть обоснован в досье регистрационного удостоверения.