Extractables & Leachables

Что такое Extractables & Leachables?

Исследование E&L состоит из двух этапов. ЭКСТРАКТАБЛИ – это полный набор веществ, которые можно извлечь из упаковки или контактного материала в преувеличенных условиях и показать потенциал материала. Выщелачиваемые вещества – это вещества, которые фактически мигрируют в продукт при реальном составе и реальных условиях хранения. Исследование экстрагируемых веществ предназначено для скрининга; исследование выщелачивания измеряет реальный риск.

Extractables & Leachables: цель

Цель состоит в том, чтобы продемонстрировать, что вещества, мигрирующие в продукт из упаковки или производственной системы, находятся на приемлемом уровне с точки зрения безопасности пациентов. Эта оценка особенно важна для парентеральных и ингаляционных препаратов.

К каким изделиям применяется Extractables & Leachables?

Инъекционные препараты и предварительно наполненные шприцы
Продукты для ингаляций
Одноразовые производственные системы
Глазные капли и стерильные растворы
Комбинации медицинских изделий и лекарств

В каких отраслях применяется Extractables & Leachables?

ФармацевтикаБиотехнологияМедицинское оборудованиеУпаковка

Стандарты, связанные с Extractables & Leachables

USP <1663> (оценка экстрагируемых веществ)
USP <1664> (оценка выщелачиваемых веществ)
TS EN ISO 10993-18 (химическая характеристика медицинских изделий)
TS EN ISO 10993-17 (установление допустимых пределов вымываемых веществ)
Ph. Eur. Серии 3.1 и 3.2 (упаковочные материалы)

Extractables & Leachables: условия

Добыча: В преувеличенных условиях, с растворителями разной полярности.
выщелачиваемый: В реальной рецептуре продукта и реальных условиях хранения, в течение срока годности.
Скрининг: Нецелевой и целевой скрининг с помощью ГХ-МС, ЖХ-МС/МСВР и ИСП-МС.
Порог: Порог аналитической оценки устанавливается на основе токсикологической оценки.

Оборудование для Extractables & Leachables

ГХ-МС и ГХ-МС/МС
LC-HRMS (масс-спектрометрия высокого разрешения)
ИСП-МС
Системы экстракции и кондиционирования
Оборудование для концентрации проб

Требования к образцам для Extractables & Leachables

Образцы упаковки или контактного материала
Образцы, наполненные настоящим продуктом для исследования выщелачивания.
Необходимо предоставить информацию о составе материала и поставщике.
Должны быть указаны условия хранения и срок годности.

Extractables & Leachables: продолжительность

Исследование экстрагируемых веществ может быть завершено в течение нескольких недель. Исследование выщелачивания привязано к программе стабильности и проводится в течение срока годности продукта.

Extractables & Leachables: порядок проведения

1Оцениваются состав материала и условия контакта.
2Определены условия экстракции и растворители.
3Применяется преувеличенная экстракция.
4Нецелевой скрининг проводится методами ГХ-МС, ЖХ-МСВР и ИСП-МС.
5Обнаруженные вещества идентифицируются и количественно оцениваются.
6Исследование выщелачивания проводится с реальным продуктом в течение всего срока годности.

Extractables & Leachables: критерии приёмки

Критерием приемлемости является то, что обнаруженные вещества остаются ниже безопасных уровней воздействия, установленных токсикологической оценкой. Фиксированного числового предела не существует: порог рассчитывается на основе пути введения препарата, суточной дозы и продолжительности лечения.

Оценка результатов

Результаты по экстрагируемым веществам не заменяют результаты по выщелачиваемым веществам: вещество, которое появляется в преувеличенных условиях, может никогда не выщелачиваться в реальном продукте, и наоборот, компоненты состава могут увеличить выщелачивание. Неидентифицированные пики представляют собой отдельный элемент риска и при токсикологической оценке рассматриваются с учетом наихудшего случая.

Extractables & Leachables: протокол

Идентификация материалов и продукции, условия контакта
Условия экстракции и растворители
Методы скрининга и пороги обнаружения
Обнаруженные вещества, достоверность их идентификации и количества
Токсикологическая оценка и запас безопасности

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
(ЕС) 2017/745 Регламент о медицинском оборудовании
Руководство GMP (EudraLex, том 4)

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Extractables & Leachables; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Extractables & Leachables: частые вопросы

Достаточно ли отчета поставщика об E&L?

Это может стать отправной точкой для получения извлекаемых данных, но этого недостаточно. Риск выщелачивания зависит от состава и условий хранения, поэтому оценку необходимо проводить для вашего продукта.

Что произойдет, если будет обнаружен неопознанный пик?

Оно оценивается с учетом наихудшего предположения: неизвестное вещество сравнивается с самым строгим токсикологическим порогом. Если оно превышает пороговое значение, требуется исследование по уточнению структуры, что является отдельной и длительной задачей.