Qu'est-ce que Residual Solvents ?
L'analyse des solvants résiduels détermine les solvants organiques utilisés lors de la fabrication qui restent dans le produit. ICH Q3C classe les solvants en trois classes : classe 1 à éviter, classe 2 restreinte, classe 3 à faible toxicité. La mesure s'effectue par chromatographie en phase gazeuse dans l'espace de tête.
Objectif de Residual Solvents
Le but est de montrer que les niveaux de solvants résiduels sont inférieurs aux limites ICH Q3C. Les solvants n'apportent aucun bénéfice thérapeutique ; ils devraient être réduits au niveau le plus bas possible.
À quels produits Residual Solvents s'applique-t-il ?
- Ingrédients pharmaceutiques actifs
- Formes posologiques finies
- Excipients
- Extraits de plantes
- Matériaux de revêtement
Dans quels secteurs Residual Solvents est-il utilisé ?
Normes relatives à Residual Solvents
- ICH Q3C(R8) (ligne directrice sur les solvants résiduels)
- Ph.Eur. 2.4.24 (identification et contrôle des solvants résiduels)
- Ph.Eur. 5.4 (chapitre général sur les solvants résiduels)
- USP <467> (solvants résiduels)
Conditions de Residual Solvents
- Classification
- ICH Q3C Classes 1, 2 et 3 ; une approche différente pour chaque classe
- Méthode
- Headspace GC-FID ou GC-MS
- Portée analytique
- Déterminé sur la base de la connaissance des solvants utilisés dans le processus de fabrication
- Limites
- La PDE et les limites de concentration pour la classe 2 sont définies dans l'ICH Q3C.
Équipement pour Residual Solvents
- GC-FID avec échantillonneur d'espace de tête
- GC-MS
- Balance analytique
- Flacons Headspace et système de sertissage
Exigences d'échantillon pour Residual Solvents
- Quantité d'échantillon suffisante
- La liste des solvants utilisés dans la filière de fabrication doit être fournie
- Le numéro de lot et la dose quotidienne maximale doivent être fournis
- Le spécimen doit être envoyé dans un contenant hermétique; les solvants sont volatils
Durée de Residual Solvents
L’analyse Headspace GC est relativement rapide et les résultats sont généralement disponibles en quelques jours ouvrables.
Procédure de Residual Solvents
- 1Les solvants utilisés dans le parcours de fabrication sont identifiés.
- 2Une méthode Headspace GC appropriée est mise en place.
- 3Des solutions étalons sont préparées.
- 4L'échantillon est pesé dans un flacon à espace libre et dissous.
- 5L'injection se fait à partir de la phase gazeuse après chauffage.
- 6Les concentrations de solvants sont calculées et comparées aux limites.
Critères d'acceptation de Residual Solvents
L'ICH Q3C fixe des limites très basses pour les solvants de classe 1 et appelle à éviter leur utilisation ; pour la classe 2, il indique les limites d'exposition journalière et de concentration autorisées ; pour la classe 3, un niveau général est considéré comme acceptable. Les valeurs applicables sont confirmées par l'édition actuelle de la ligne directrice.
Évaluation des résultats
Une analyse ciblée ne détecte que les solvants testés : un solvant dont on ne sait pas qu'il est utilisé dans le processus de fabrication, s'il n'est pas répertorié dans la liste, n'apparaîtra pas dans le rapport. Le périmètre analytique doit donc être construit à partir de la connaissance du parcours de fabrication ; un changement de fournisseur peut introduire de nouveaux solvants.
Rapport de Residual Solvents
- Identification des échantillons, informations sur les lots et les itinéraires de fabrication
- Liste des solvants analysés et leurs classes
- Méthode et conditions appliquées
- Résultat et limite de quantification pour chaque solvant
- Limites ICH Q3C comparées aux
Accréditation
EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.
La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.
Portée et autorisationsRèglements connexes
- Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
- Guide BPF (EudraLex Volume 4)
Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?
La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Residual Solvents ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.
L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.
Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.
Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.
L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.
La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.
Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.
Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.
L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.
Groupes de méthodes dans ce domaine
Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.
Confusions fréquentes dans ce domaine
- La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
- Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
- La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
- Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
- Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
- Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.
Quelles décisions ces résultats étayent
- Le dossier d'autorisation et la libération des lots
- Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
- Transfert de méthode et validation de méthode
- Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
- Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence
Tests associés
Questions fréquentes sur Residual Solvents
Une analyse n'est-elle pas nécessaire pour les solvants de classe 3 ?
Les solvants de classe 3 ont une faible toxicité et ont un niveau généralement acceptable ; si un maintien en dessous de ce niveau peut être démontré, des tests généraux tels que la perte au séchage peuvent être acceptés à la place d'une analyse spécifique. La démarche doit être justifiée dans le dossier d’AMM.