Qu'est-ce que Extractables & Leachables ?
Une étude E&L comporte deux étapes. LES EXTRACTABLES sont l'ensemble des substances qui peuvent être extraites de l'emballage ou du matériau de contact dans des conditions exagérées et qui montrent le potentiel du matériau. LES LIXIVIABLES sont les substances qui migrent réellement dans le produit dans des conditions réelles de formulation et de stockage. L'étude sur les extractibles est destinée au dépistage ; l'étude sur les lixiviables mesure le risque réel.
Objectif de Extractables & Leachables
L'objectif est de montrer que les substances migrant dans le produit à partir de l'emballage ou du système de fabrication sont à un niveau acceptable pour la sécurité des patients. Cette évaluation est particulièrement critique pour les produits parentéraux et par inhalation.
À quels produits Extractables & Leachables s'applique-t-il ?
- Produits injectables et seringues préremplies
- Produits pour inhalation
- Systèmes de fabrication à usage unique
- Collyres et solutions stériles
- Associations dispositif médical-médicament
Dans quels secteurs Extractables & Leachables est-il utilisé ?
Normes relatives à Extractables & Leachables
- USP <1663> (évaluation des extractibles)
- USP <1664> (évaluation des substances lixiviables)
- TS EN ISO 10993-18 (caractérisation chimique des dispositifs médicaux)
- TS EN ISO 10993-17 (établissement de limites admissibles pour les substances lixiviables)
- Ph.Eur. Séries 3.1 et 3.2 (matériaux d'emballage)
Conditions de Extractables & Leachables
- Extraction
- Dans des conditions exagérées, avec des solvants de polarité différente
- Lessivable
- Dans la formulation réelle du produit et dans les conditions réelles de stockage, sur toute la durée de conservation
- Dépistage
- Criblage non ciblé et ciblé par GC-MS, LC-MS/HRMS et ICP-MS
- Seuil
- Le seuil d'évaluation analytique est fixé sur la base de l'évaluation toxicologique
Équipement pour Extractables & Leachables
- GC-MS et GC-MS/MS
- LC-HRMS (spectrométrie de masse haute résolution)
- ICP-MS
- Systèmes d'extraction et de conditionnement
- Équipement de concentration d'échantillons
Exigences d'échantillon pour Extractables & Leachables
- Échantillons d’emballage ou de matériel de contact
- Echantillons remplis avec le produit réel pour l'étude des lixiviables
- La composition du matériau et les informations sur le fournisseur doivent être fournies
- Les conditions de stockage et la durée de conservation doivent être fournies
Durée de Extractables & Leachables
L’étude des extractibles peut être achevée en quelques semaines. L'étude des substances lixiviables est liée au programme de stabilité et s'étend sur toute la durée de conservation du produit.
Procédure de Extractables & Leachables
- 1La composition du matériau et les conditions de contact sont évaluées.
- 2Les conditions d'extraction et les solvants sont déterminés.
- 3Une extraction exagérée est appliquée.
- 4Le dépistage non ciblé est effectué par GC-MS, LC-HRMS et ICP-MS.
- 5Les substances détectées sont identifiées et quantifiées.
- 6L'étude des substances lixiviables est réalisée avec le produit réel pendant toute sa durée de conservation.
Critères d'acceptation de Extractables & Leachables
Le critère d'acceptation est que les substances détectées restent en dessous des niveaux d'exposition sûrs fixés par l'évaluation toxicologique. Il n'y a pas de limite numérique fixe : le seuil est calculé en fonction de la voie d'administration du produit, de la dose journalière et de la durée du traitement.
Évaluation des résultats
Les résultats des extractibles ne remplacent pas les résultats des lixiviations : une substance qui apparaît dans des conditions exagérées peut ne jamais être lixiviée dans le produit réel, ou à l'inverse, les composants de la formulation peuvent augmenter la lixiviation. Les pics non identifiés constituent un élément de risque distinct et sont traités selon l'hypothèse la plus pessimiste dans l'évaluation toxicologique.
Rapport de Extractables & Leachables
- Identification des matériaux et des produits, conditions de contact
- Conditions d'extraction et solvants
- Méthodes de dépistage et seuils de détection
- Substances détectées, leur niveau de confiance d'identification et leurs quantités
- Évaluation toxicologique et marge de sécurité
Accréditation
EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.
La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.
Portée et autorisationsRèglements connexes
- Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
- (UE) 2017/745 Règlement sur les dispositifs médicaux
- Guide BPF (EudraLex Volume 4)
Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?
La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Extractables & Leachables ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.
L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.
Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.
Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.
L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.
La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.
Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.
Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.
L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.
Groupes de méthodes dans ce domaine
Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.
Confusions fréquentes dans ce domaine
- La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
- Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
- La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
- Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
- Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
- Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.
Quelles décisions ces résultats étayent
- Le dossier d'autorisation et la libération des lots
- Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
- Transfert de méthode et validation de méthode
- Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
- Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence
Tests associés
Questions fréquentes sur Extractables & Leachables
Le rapport E&L du fournisseur est-il suffisant ?
Cela peut être un point de départ pour des données extractibles mais ce n'est pas suffisant. Le risque lixiviable dépend de la formulation et des conditions de stockage, l'évaluation doit donc être effectuée avec votre produit.
Que se passe-t-il si un pic non identifié est détecté ?
Elle est évaluée selon l'hypothèse la plus pessimiste : la substance inconnue est comparée au seuil toxicologique le plus strict. S’il dépasse le seuil, une étude d’élucidation de la structure est requise, ce qui constitue une entreprise distincte et longue.