Qu'est-ce que Dissolution ?
Le test de dissolution mesure la quantité de substance active dissoute d'un comprimé ou d'une capsule dans un milieu défini pendant une durée définie. L'échantillon est placé dans le milieu de dissolution à température et vitesse d'agitation constantes ; des échantillons sont prélevés à des moments définis et la quantité de substance active est mesurée.
Objectif de Dissolution
L'objectif est de vérifier le comportement en matière de libération de substance active du produit. Le profil de dissolution est un indicateur important de biodisponibilité et est utilisé pour comparer les produits génériques au produit de référence.
À quels produits Dissolution s'applique-t-il ?
- Comprimés et gélules
- Formulaires à libération prolongée
- Produits à enrobage gastrorésistant
- Suspensions
- Systèmes transdermiques
Dans quels secteurs Dissolution est-il utilisé ?
Normes relatives à Dissolution
- Ph.Eur. 2.9.3 (essai de dissolution pour les formes galéniques solides)
- Ph.Eur. 2.9.4 (test de dissolution des dispositifs transdermiques)
- USP <711> (dissolution)
- USP <724> (libération de médicament)
- ICH Q6A (spécifications)
Conditions de Dissolution
- Appareil
- Panier (Appareil 1), pagaie (Appareil 2), cellule à circulation et autres ; fixé par la monographie
- Environnement
- Milieu de dissolution, volume et pH définis dans la monographie
- Température
- Température représentant la température corporelle, telle que définie dans la norme
- Vitesse d'agitation
- Vitesse de rotation définie dans la monographie
Équipement pour Dissolution
- Testeur de dissolution et ensembles d'appareils
- Système d'échantillonnage automatique
- Spectrophotomètre HPLC et UV/Vis
- pH-mètre et équipement de dégazage
- Appareils d'étalonnage et de qualification mécanique
Exigences d'échantillon pour Dissolution
- Le nombre d'unités spécifié dans la monographie (généralement 6 ou 12)
- Le numéro de lot et la dose déclarée doivent être fournis
- Le produit de référence doit également être fourni pour une étude comparative
- Le spécimen doit être envoyé dans son emballage d'origine
Durée de Dissolution
Le test est l’abréviation de produits à libération immédiate ; le profilage des formulaires à diffusion prolongée prend des heures. Les études de profils comparatifs prennent plus de temps car elles sont répétées dans plusieurs milieux à pH.
Procédure de Dissolution
- 1La qualification mécanique et l'étalonnage de l'appareil sont vérifiés.
- 2Le milieu de dissolution est préparé, dégazé et porté en température.
- 3Les spécimens sont placés dans les récipients.
- 4Le test démarre à la vitesse d'agitation définie.
- 5Les échantillons sont prélevés aux moments définis.
- 6La quantité de substance active est mesurée et le pourcentage dissous est calculé.
Critères d'acceptation de Dissolution
Le critère d'acceptation n'est pas indiqué sur cette page : pour chaque substance active et chaque produit, la limite provient de la monographie de la pharmacopée concernée ou de la spécification approuvée dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. Le chapitre général de la pharmacopée définit la méthode ; la monographie fixe la limite. La pharmacopée définit une approche d'acceptation par étapes (S1, S2, S3) pour évaluer les résultats de dissolution : si le critère n'est pas rempli dès la première étape, le test est étendu avec des unités supplémentaires.
Évaluation des résultats
La qualification mécanique de l'appareil est la plus grande source de variabilité du résultat : l'oscillation des pales, les vibrations ou les gaz dissous dans le milieu l'influencent fortement. Dans les études de profil comparatives, la similarité est évaluée à l'aide de mesures statistiques définies.
Rapport de Dissolution
- Identification du produit, lot et dose déclarée
- Appareillage, milieu, volume, température et vitesse d'agitation
- Pourcentage dissous pour chaque unité et chaque instant
- Profil moyen et propagation
- Évaluation de l’étape d’acceptation (S1/S2/S3)
Accréditation
EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.
La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.
Portée et autorisationsRèglements connexes
- Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
- Guide BPF (EudraLex Volume 4)
Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?
La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Dissolution ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.
L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.
Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.
Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.
L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.
La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.
Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.
Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.
L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.
Groupes de méthodes dans ce domaine
Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.
Confusions fréquentes dans ce domaine
- La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
- Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
- La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
- Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
- Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
- Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.
Quelles décisions ces résultats étayent
- Le dossier d'autorisation et la libération des lots
- Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
- Transfert de méthode et validation de méthode
- Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
- Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence
Tests associés
Questions fréquentes sur Dissolution
Les tests de dissolution remplacent-ils la bioéquivalence ?
Généralement non. Une dérogation à une étude de biodisponibilité est possible sous certaines conditions et pour certaines classes de produits, mais il s'agit d'un cas particulier évalué au regard des orientations de l'autorité de régulation.
Pourquoi le fluide est-il dégazé ?
Le gaz dissous forme des bulles qui collent à la surface du comprimé et ralentissent sa dissolution. Cela crée un résultat faussement faible et une grande variabilité, le dégazage est donc une étape obligatoire.