Biyouyumluluk çalışmalarında en sık yapılan hata, ISO 10993'ü sırayla uygulanacak bir deney listesi sanmaktır. Standardın 1. bölümü bunu açıkça reddeder: biyolojik değerlendirme, risk yönetimi süreci içinde yürütülen bir DEĞERLENDİRMEDİR. Deney, ancak mevcut veriyle kapatılamayan bir son nokta için yapılır.
Önce sınıflandırma
Değerlendirme, cihazın vücutla nasıl temas ettiğine göre başlar. Temas tipi üç ana gruptur: yüzeyle temas eden cihazlar, dışarıdan iletişimli cihazlar ve implante edilen cihazlar. Temas süresi ise sınırlı, uzatılmış ve kalıcı olarak ayrılır. Bu iki eksenin kesişimi, hangi biyolojik son noktaların değerlendirilmesi gerektiğini belirler.
Son noktalar ve bölümleri
| Biyolojik son nokta | İlgili bölüm |
|---|---|
| Sitotoksisite | ISO 10993-5 |
| Duyarlılaştırma (sensitizasyon) | ISO 10993-10 |
| İrritasyon / intrakütan reaktivite | ISO 10993-23 |
| Akut ve tekrarlı doz sistemik toksisite | ISO 10993-11 |
| Genotoksisite | ISO 10993-3 |
| İmplantasyon — yerel doku etkileri | ISO 10993-6 |
| Hemouyumluluk | ISO 10993-4 |
| Kimyasal karakterizasyon | ISO 10993-18 |
| Toksikolojik risk değerlendirmesi | ISO 10993-17 |
Matristeki her hücre "deney yap" demez. Standart, son noktanın DEĞERLENDİRİLMESİNİ ister; bu değerlendirme mevcut literatür, malzeme geçmişi veya kimyasal karakterizasyonla da kapatılabilir. MDR ve ISO 10993-1 hayvan deneyini son çare olarak konumlandırır.
Kimyasal karakterizasyonun yükselen rolü
Son yıllarda ISO 10993-18 kapsamındaki kimyasal karakterizasyon, biyolojik değerlendirmenin merkezine yerleşti. Yaklaşım şudur: malzemeden çıkabilecek maddeler analitik olarak belirlenir, her madde için toksikolojik eşik değerlendirilir ve hastanın maruz kalacağı miktarla karşılaştırılır. Marj yeterliyse bazı son noktalar deneysiz kapatılabilir.
Numunenin son hâli olması şart
Değerlendirme, cihazın hastayla temas edecek son hâli üzerinden yapılır. Sterilizasyon, temizleme kalıntıları ve üretim yardımcı maddeleri sonucu doğrudan etkiler. Sterilize edilmemiş bir numuneyle alınan sonuç, seri üretim ürününü temsil etmez.
Sıra önerisi
- Cihazın temas tipini ve süresini tanımlayın.
- ISO 10993-1'e göre değerlendirilecek son noktaları listeleyin.
- Malzeme geçmişi ve mevcut veriyi toplayın.
- ISO 10993-18 kapsamında kimyasal karakterizasyon yapın.
- Toksikolojik risk değerlendirmesiyle kapatılabilen son noktaları ayırın.
- Kalan son noktalar için deney planlayın.
- Bulguları biyolojik değerlendirme raporunda birleştirin.
Neden bir deney listesi değil, bir değerlendirme süreci?
Biyolojik değerlendirme, yıllarca "şu cihaz için şu deneyler yapılır" biçiminde bir tablo gibi okundu. Standart serisinin bugünkü yaklaşımı ise farklıdır ve bunu kavramak bütün dosyayı belirler: yapılacak iş bir deney listesini işaretlemek değil, cihazın biyolojik güvenliğine ilişkin RİSKLERİ belirleyip her biri için yeterli kanıtın ne olduğuna karar vermektir.
Bu yaklaşımın somut sonucu şudur: mevcut veri yeterliyse deney yapılmaz. Malzemenin bileşimi biliniyor, aynı malzeme aynı temas koşullarında uzun süredir kullanılıyor ve literatür verisi varsa, bu veri kanıt olarak sunulabilir. Deney, veri boşluğunu kapatmak için yapılır; kendisi bir amaç değildir.
Değerlendirmeyi belirleyen iki eksen
| Eksen | Neyi belirler |
|---|---|
| Temasın niteliği | Cihaz yüzeye mi temas ediyor, kan yolu mu, yoksa doku ya da kemik içine mi yerleşiyor? Temas ne kadar içeriye giderse kanıt yükü o kadar artar. |
| Temas süresi | Kısa süreli, uzun süreli ve kalıcı temas için beklenen kanıt farklıdır; süre kategorisi değiştiğinde dosya yeniden değerlendirilir. |
Bu iki eksen birlikte, hangi biyolojik son noktaların ele alınması gerektiğini belirler: sitotoksisite, hassasiyet, tahriş, akut ve kronik sistemik etkiler, genotoksisite, implantasyon bölgesi etkileri, kanla uyumluluk gibi. Her son nokta için ya deney verisi ya da gerekçeli bir muafiyet dosyada bulunur.
Kimyasal karakterizasyonun rolü
Serinin son yıllardaki en belirgin ağırlık kayması kimyasal karakterizasyona doğrudur. Mantık şudur: cihazdan vücuda geçebilecek maddeleri ve miktarlarını bilirsek, bu maddelerin bilinen toksikolojik verileriyle riski değerlendirebiliriz. Bu yol, hayvan deneylerini azaltır ve daha spesifik bir yanıt verir. Uygulamada ekstraksiyon çalışmaları ve analitik tarama ile geçebilecek maddeler belirlenir, ardından toksikolojik risk değerlendirmesi yapılır.
Dosyanın savunulabilirliğini belirleyen kalemler
- Değerlendirmenin NİHAİ ÜRÜN üzerinde yapılmış olması: aynı ham madde, farklı işleme ve sterilizasyon sonrası farklı davranabilir.
- Sterilizasyon yönteminin ve kalıntılarının değerlendirmeye dahil edilmiş olması; sterilizasyon kalıntısı kendi başına bir biyolojik risk kaynağıdır.
- Üretim yardımcı maddelerinin (kalıp ayırıcı, kesme sıvısı, yapıştırıcı) hesaba katılması; bunlar malzeme reçetesinde görünmez ama yüzeyde kalır.
- Malzeme ya da tedarikçi değişikliğinde değerlendirmenin yenilenmesi; "aynı sınıf polimer" ifadesi eşdeğerlik kanıtı değildir.
- Muafiyet gerekçelerinin yazılı ve dayanaklı olması; bir son noktanın atlanması gerekçesiz kaldığında dosya eksik sayılır.
Biyolojik değerlendirme raporu bir deney raporu değil, deney ve literatür verisini birlikte yorumlayan bir DEĞERLENDİRME belgesidir; nitelikli bir değerlendirici tarafından imzalanır ve cihazın risk yönetimi dosyasına bağlanır.
İlgili sayfalar