ما هو Impurities؟
يحدد تحليل الشوائب المركبات العضوية الموجودة في المنتج بخلاف المادة الفعالة. حسب المصدر، يتم تصنيفها على أنها مواد أولية ووسيطة ومنتجات ثانوية ومنتجات تحلل. يتم إجراء القياس في الغالب بواسطة HPLC، ويتم الإبلاغ عن كل شوائب بشكل فردي وكمجموع.
الغرض من Impurities
والغرض من ذلك هو إظهار أن مستويات الشوائب ضمن الحدود المقبولة للسلامة. تحدد ICH Q3A وQ3B عتبات للمستوى الذي يجب الإبلاغ عن الشوائب فوقه وتحديده وتأهيله.
على أي منتجات يُطبَّق Impurities؟
- المكونات الصيدلانية الفعالة
- أشكال الجرعات النهائية
- وسيطة
- نماذج دراسة الاستقرار
- نماذج التنمية العامة
في أي قطاعات يُستخدم Impurities؟
المواصفات المتعلقة بـ Impurities
- ICH Q3A(R2) (الشوائب في المواد الدوائية الجديدة)
- ICH Q3B(R2) (الشوائب في المنتجات الدوائية الجديدة)
- ICH M7(R2) (شوائب مطفرة)
- دكتوراه يورو. 2.2.29 والدراسات ذات الصلة
- دكتوراه يورو. 5.10 (التحكم في الشوائب فصل عام)
شروط Impurities
- العتبات
- يتم تحديد عتبات الإبلاغ وتحديد الهوية والتأهيل في ICH Q3A/Q3B بالجرعة اليومية
- طريقة
- طريقة HPLC تشير إلى الثبات وتفصل الشوائب عن المادة الفعالة
- الشوائب المطفرة
- تم تقييمها بشكل منفصل، مع عتبات أقل بكثير، تحت ICH M7
جهاز Impurities
- HPLC / UPLC (مع كاشف DAD)
- LC-MS/MS (للتحديد ومستويات التتبع)
- GC-MS
- الرنين المغناطيسي النووي (لتوضيح الهيكل)
- اللوني التحضيري
متطلبات العينة لـ Impurities
- كمية عينة كافية
- المعايير المرجعية للشوائب المعروفة
- يجب توفير رقم الدفعة وطريق التصنيع وحالة التخزين
- يجب ذكر مدة وحالة التخزين لعينات الثبات
مدة Impurities
يستغرق التحليل الكروماتوغرافي عدة أيام عمل. إن عزل شوائب مجهولة وتوضيح بنيتها هي دراسة منفصلة تستغرق وقتًا أطول بشكل ملحوظ.
إجراء Impurities
- 1تم إعداد طريقة كروماتوغرافية تشير إلى الاستقرار.
- 2يتم تنفيذ تشغيل ملاءمة النظام.
- 3يتم إعداد العينة حسب الدراسة أو الطريقة.
- 4يتم إجراء الفصل الكروماتوغرافي والقياس.
- 5يتم حساب مساحة كل شوائب ومطابقتها مع المناطق المعروفة.
- 6يتم الإبلاغ عن نتائج الشوائب الفردية والكاملة.
معايير قبول Impurities
لا يتم ذكر معيار القبول في هذه الصفحة: بالنسبة لكل مادة فعالة وكل منتج، يأتي الحد من دراسة دستور الأدوية ذات الصلة أو المواصفات المعتمدة في ملف ترخيص التسويق. يحدد الفصل العام لدستور الأدوية الطريقة؛ الدراسة تحدد الحد. يحدد ICH Q3A وQ3B أيضًا عتبات الإبلاغ والتحديد والتأهيل المرتبطة بالجرعة اليومية؛ تخضع الشوائب ذات القدرة على إحداث الطفرات إلى عتبات أقل بكثير بموجب ICH M7.
تقييم النتائج
ومن الأهمية بمكان أن تشير الطريقة إلى الاستقرار: الطريقة التي لا يمكنها فصل الشوائب عن ذروة المادة الفعالة تجعل الشوائب غير مرئية. ويتجلى ذلك من خلال دراسات التدهور القسري. إذا تجاوزت شوائب غير معروفة الحد الأدنى، فيجب أيضًا تحديدها وتأهيلها من الناحية السمية إذا لزم الأمر.
تقرير Impurities
- تحديد العينة والدفعة وطريق التصنيع
- الطريقة المطبقة والدليل على أنها تشير إلى الاستقرار
- نتائج ملاءمة النظام
- النتيجة لكل شوائب ومجموع الشوائب
- مقارنة عتبات المواصفات والتراث الثقافي غير المادي
الاعتماد
حصلت EUROLAB على اعتماد معترف به دوليًا تم الحصول عليه من هيئات الاعتماد الأطراف في ترتيبات الاعتراف المتعددة الأطراف IAF وILAC، بموجب ISO/IEC 17025 للاختبارات المعملية، وISO/IEC 17020 للتفتيش والمراقبة، وISO/IEC 17021-1 وISO/IEC 17065 لشهادة النظام والمنتجات. تضمن هذه السلسلة قبول التقارير والشهادات الصادرة في جميع أنحاء العالم.
تعتمد إمكانية تقديم هذا الاختبار ضمن النطاق المعتمد على منتجك والمعيار المطبق؛ وبما أن الاعتماد يعتمد على الطريقة، يتم تأكيد النطاق كتابيًا في مرحلة عرض الأسعار.
النطاق والتفويضاتاللوائح ذات الصلة
- توجيه 2001/83/EC بشأن المنتجات الطبية للاستخدام البشري
- دليل ممارسات التصنيع الجيدة (EudraLex المجلد 4)
التحليل الصيدلاني — ما الذي يغطيه مجال الاختبار هذا؟
يصف القسم أدناه المجال الذي ينتمي إليه اختبار Impurities؛ أما شروط ومعايير قبول هذا الاختبار تحديدًا فترد في الأقسام أعلاه. يتم تأكيد النطاق الخاص بمنتجكم كتابيًا في مرحلة العرض السعري.
يحدد التحليل الصيدلاني هوية المادة الفعالة الدوائية والمنتج النهائي ونقاءه وكميته وسلوكه. وما يميز هذا المجال عن غيره هو أن الطرق مُحددة إلى حد كبير في دساتير الأدوية: حيث يوفر كل من دستور الأدوية الأوروبي (Ph. Eur.) ودستور الأدوية للولايات المتحدة (USP) الطريقة وإطار القبول معًا.
تحدد الطبيعة الملزمة لطريقة دستور الأدوية طريقة العمل في هذا المجال. ففي حين يمكن للمختبر في القطاعات الأخرى اختيار طريقة مناسبة، فإن الطريقة الموصوفة في الدراسة المرجعية هنا هي الأساس؛ وإذا تم استخدام طريقة بديلة، فيجب إثبات تكافؤها. وهذا يضمن قابلية مقارنة النتائج على مستوى العالم.
تُجرى التحليلات في عدة مجموعات. يُظهر تحديد الهوية والتحديد الكمي (HPLC، الأشعة فوق البنفسجية، المعايرة) ماهية المنتج وكمية المادة الفعالة التي يحتوي عليها. يبحث ملف الشوائب والمذيبات المتبقية عن المركبات غير المرغوب فيها الناتجة عن عملية الإنتاج. تتناول شوائب العناصر المعادن الناتجة عن المحفزات والمعدات. يُعد سلوك الذوبان والتوزيع أهم مؤشر مختبري يتعلق بسلوك إفراز الدواء في الجسم.
يُعد اختبار الذوبان أحد أهم القياسات الحاسمة في هذا المجال. فلا يكفي أن يحتوي القرص على الكمية الصحيحة من المادة الفعالة؛ بل يجب أن تذوب تلك المادة بالسرعة المناسبة. يُستخدم ملف تعريف الذوبان في تقييم تأثير التغييرات في التركيبة على الاستفادة الحيوية، ويحتل مكانة مركزية في ترخيص الأدوية الجنيسة.
يُعد «التحقق من صحة الطريقة» خطوة إلزامية في هذه المجموعة. في حال استخدام طريقة دستور الأدوية، يتم التحقق من أن الطريقة تعمل بشكل مناسب في ظروف ذلك المختبر. أما في حالة تطوير طريقة خاصة، فيتم التحقق من صلاحيتها من خلال معايير مثل الخطية والدقة والصحة والانتقائية وحدود الكشف والتحديد والمتانة. ولا يمكن استخدام النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام طريقة لم يتم التحقق من صلاحيتها في ملف الترخيص.
تحدد اختبارات الاستقرار مدة الصلاحية، وهي أطول عملية في هذا المجال. حيث يتم تخزين المنتج في ظروف درجة الحرارة والرطوبة المحددة له، ويتم تحليله على فترات زمنية محددة، وتشكل النتائج أساسًا لادعاءات مدة الصلاحية وظروف التخزين. وتوفر الظروف المسرَّعة معلومات أولية، لكن البيانات في الوقت الفعلي هي الأساسية.
يُشكل الجانب الميكروبيولوجي جزءًا منفصلاً: حساب الحمل الميكروبي، والبحث عن الكائنات الحية الدقيقة المحددة، واختبار التعقيم للمنتجات المعقمة، واختبار الذيفان الداخلي البكتيري. كما تدخل في المنتجات المعقمة عملية التحقق من سلامة العبوة والتحقق من صحة عملية التعقيم.
أصبحت سلامة البيانات في السنوات الأخيرة محور عمليات التفتيش. فلا يكفي أن تكون النتيجة صحيحة؛ بل يجب أن تكون البيانات الخام قابلة للتتبع وغير قابلة للتعديل وقابلة للتدقيق. لذلك أصبح التحقق من صحة أنظمة السجلات الإلكترونية جزءًا لا يتجزأ من التحليل.
مجموعات الطرق في هذا المجال
الهوية والمقايسة
HPLC وUPLC والتحليل الطيفي فوق البنفسجي والمرئي والمعايرة، وتأكيد الهوية بواسطة FTIR.
الشوائب والمخلفات
الشوائب ذات الصلة، ومنتجات التحلل، والمذيبات المتبقية (GC-headspace)، وفحص النيتروزامين.
الشوائب العنصرية
تحديد الشوائب العنصرية بواسطة ICP-MS وICP-OES وتقييم المخاطر المرتبط بها.
فيزيوكيميائي
الانحلال والتفتت، والصلادة، والتفتت الهش، وتجانس وحدات الجرعة، ومحتوى الماء (كارل فيشر)، وحجم الجسيمات.
ميكروبيولوجي
العد الميكروبي، والكائنات الدقيقة المحددة، والتعقيم، والذيفان الداخلي البكتيري، وفعالية الحافظة.
الثبات
دراسات الثبات الفعلي والمسرَّع؛ والثبات الضوئي والثبات أثناء الاستخدام.
أمور يشيع الخلط بينها في هذا المجال
- طريقة دستور الأدوية ملزمة؛ ولا يمكن استخدام طريقة بديلة إلا بإثبات تكافؤها.
- لا يمكن استخدام نتيجة أُنتجت دون التحقق من صحة الطريقة في ملف الترخيص.
- لا يحل الثبات المسرَّع محل البيانات الفعلية الزمن؛ إذ تُدعَم مدة الصلاحية بنتائج فعلية الزمن.
- يكون ملف الانحلال حساسًا لنوع الجهاز وسرعة التحريك والوسط؛ ويجب أن تكون الظروف كاملة في التقرير.
- يُنتج القصور في سلامة البيانات عدم مطابقة في التفتيش حتى لو كانت النتيجة صحيحة.
- يتطلب تغيير التركيبة أو المورّد مقارنة تحليلية، وعند الحاجة، دراسة ثبات جديدة.
ما القرارات التي تدعمها هذه النتائج
- ملف الترخيص والإفراج عن الدفعة
- تحديد مدة الصلاحية وشروط التخزين
- نقل الطريقة والتحقق من صحتها
- مراقبة قبول المواد الخام الواردة من الموردين
- تقييم أثر تغيير التركيبة على التكافؤ الحيوي
الاختبارات ذات الصلة
الأسئلة الشائعة حول Impurities
هل شوائب النيتروزامين مغطاة هنا؟
يتم التعامل مع النتروزامين كشوائب مطفرة تحت ICH M7 ويتم تقييمها بعتبات منخفضة للغاية. كما تتطلب السلطات التنظيمية إجراء تقييم مخصص وتحليل المخاطر لهذه المجموعة؛ تحليل الشوائب القياسي لا يغطيها.
لماذا هناك حاجة لدراسة التدهور القسري؟
لإثبات أن الطريقة يمكن فصل منتجات التحلل عن المادة الفعالة. ما لم يتم إثبات فصل الذروة في العينات التي تم تحللها عمدًا بالحمض والقاعدة والأكسدة والحرارة والضوء، فليس هناك ضمان بأن الطريقة تلتقط الشوائب.