Наиболее распространённая ошибка в работе по биосовместимости — считать ISO 10993 списком испытаний, которые нужно провести последовательно. Часть 1 стандарта прямо это отвергает: биологическая оценка — это ОЦЕНКА, проводимая в рамках процесса управления рисками. Испытание проводится только для конечной точки, которую нельзя закрыть имеющимися данными.
Сначала классификация
Оценка начинается с того, как устройство контактирует с телом. Тип контакта делится на три основные группы: устройства, контактирующие с поверхностью, внешне сообщающиеся устройства и имплантируемые устройства. Продолжительность контакта делится на ограниченную, продолжительную и постоянную. Пересечение этих двух осей определяет, какие биологические конечные точки должны быть оценены.
Конечные точки и их части
| Биологическая конечная точка | Соответствующая часть |
|---|---|
| Цитотоксичность | ISO 10993-5 |
| Сенсибилизация | ISO 10993-10 |
| Раздражение / внутрикожная реактивность | ISO 10993-23 |
| Острая и повторная системная токсичность | ISO 10993-11 |
| Генотоксичность | ISO 10993-3 |
| Имплантация — местное воздействие на ткани | ISO 10993-6 |
| Гемосовместимость | ISO 10993-4 |
| Химическая характеризация | ISO 10993-18 |
| Токсикологическая оценка риска | ISO 10993-17 |
Не каждая ячейка матрицы означает «провести испытание». Стандарт требует, чтобы конечная точка была ОЦЕНЕНА; эту оценку можно также закрыть существующей литературой, историей материала или химической характеризацией. MDR и ISO 10993-1 рассматривают испытания на животных как последнее средство.
Растущая роль химической характеризации
В последние годы химическая характеризация по ISO 10993-18 переместилась в центр биологической оценки. Подход таков: аналитически определяются вещества, которые могут выделиться из материала, для каждого вещества оценивается токсикологический порог и сравнивается с количеством, которому будет подвергаться пациент. При достаточном запасе некоторые конечные точки можно закрыть без испытаний.
Образец должен быть в окончательной форме
Оценка проводится на окончательной форме устройства, которое будет контактировать с пациентом. Стерилизация, остатки очистки и технологические вспомогательные вещества напрямую влияют на результат. Результат, полученный с нестерилизованным образцом, не представляет серийную продукцию.
Рекомендуемый порядок
- Определите тип и продолжительность контакта устройства.
- Перечислите конечные точки, подлежащие оценке согласно ISO 10993-1.
- Соберите историю материала и имеющиеся данные.
- Проведите химическую характеризацию по ISO 10993-18.
- Выделите конечные точки, которые можно закрыть токсикологической оценкой риска.
- Спланируйте испытания для оставшихся конечных точек.
- Объедините результаты в отчёте о биологической оценке.
Почему процесс оценки, а не список испытаний?
Годами биологическая оценка воспринималась как таблица вида «для этого устройства проводятся такие-то испытания». Сегодняшний подход серии стандартов иной, и понимание этого определяет всё досье: задача не в том, чтобы отметить галочками список испытаний, а в том, чтобы выявить РИСКИ, связанные с биологической безопасностью устройства, и решить для каждого, что считать достаточным доказательством.
Конкретное следствие такого подхода: там, где существующих данных достаточно, испытание не проводится. Если состав материала известен, тот же материал давно используется в тех же условиях контакта и существуют литературные данные, эти данные можно представить как доказательство. Испытание проводится для закрытия пробела в данных; оно не является самоцелью.
Две оси, определяющие оценку
| Ось | Что определяет |
|---|---|
| Характер контакта | Контактирует ли устройство с поверхностью, кровотоком, или оно размещается внутри ткани или кости? Чем глубже контакт, тем выше бремя доказывания. |
| Время контакта | Ожидаемые доказательства различаются для ограниченного, продолжительного и постоянного контакта; при изменении категории продолжительности досье пересматривается. |
Эти две оси вместе определяют, какие биологические конечные точки должны быть рассмотрены: цитотоксичность, сенсибилизация, раздражение, острые и хронические системные эффекты, генотоксичность, эффекты в месте имплантации, гемосовместимость и так далее. Для каждой конечной точки досье содержит либо данные испытаний, либо обоснованное освобождение.
Роль химической характеризации
Наиболее заметный сдвиг акцента в серии стандартов в последние годы произошёл в сторону химической характеризации. Логика такова: если мы знаем вещества, которые могут переходить из устройства в организм, и их количества, мы можем оценить риск, используя известные токсикологические данные для этих веществ. Этот путь снижает использование животных и даёт более конкретный ответ. На практике исследования экстракции и аналитический скрининг выявляют вещества, способные переходить, после чего следует токсикологическая оценка риска.
Пункты, определяющие защитимость досье
- Что оценка проведена на ГОТОВОМ ИЗДЕЛИИ: одно и то же сырьё может вести себя по-разному после разной обработки и стерилизации.
- Что метод стерилизации и его остатки включены в оценку; остаток стерилизации сам по себе является источником биологического риска.
- Что технологические вспомогательные вещества (разделительные средства, смазочно-охлаждающие жидкости, клеи) учтены; они не фигурируют в рецептуре материала, но остаются на поверхности.
- Что оценка обновляется при смене материала или поставщика; фраза «тот же класс полимера» не является доказательством эквивалентности.
- Что обоснования освобождения письменны и подкреплены; если конечная точка пропущена без обоснования, досье считается неполным.
Отчёт о биологической оценке — это не протокол испытаний, а документ ОЦЕНКИ, интерпретирующий данные испытаний и литературы вместе; он подписывается квалифицированным оценщиком и связывается с досье управления рисками устройства.