L'errore più comune nel lavoro di biocompatibilità è considerare la ISO 10993 come un elenco di prove da eseguire in sequenza. La parte 1 dello standard lo respinge esplicitamente: la valutazione biologica è una VALUTAZIONE condotta nell'ambito di un processo di gestione del rischio. La prova viene eseguita solo per un endpoint che non può essere chiuso con i dati esistenti.
Prima la classificazione
La valutazione parte da come il dispositivo entra in contatto con il corpo. Il tipo di contatto rientra in tre gruppi principali: dispositivi a contatto con la superficie, dispositivi comunicanti esternamente e dispositivi impiantati. La durata del contatto è suddivisa in limitata, prolungata e permanente. L'intersezione di questi due assi determina quali endpoint biologici debbano essere valutati.
Endpoint e le loro parti
| Endpoint biologico | La parte pertinente |
|---|---|
| Citotossicità | ISO 10993-5 |
| Sensibilizzazione | ISO 10993-10 |
| Irritazione / reattività intracutanea | ISO 10993-23 |
| Tossicità sistemica acuta e a dosi ripetute | ISO 10993-11 |
| Genotossicità | ISO 10993-3 |
| Impianto — effetti tissutali locali | ISO 10993-6 |
| Emocompatibilità | ISO 10993-4 |
| Caratterizzazione chimica | ISO 10993-18 |
| Valutazione del rischio tossicologico | ISO 10993-17 |
Non ogni cella della matrice dice "eseguire una prova". Lo standard richiede che l'endpoint sia VALUTATO; tale valutazione può anche essere chiusa con letteratura esistente, storia del materiale o caratterizzazione chimica. L'MDR e la ISO 10993-1 collocano la sperimentazione animale come ultima risorsa.
Il ruolo crescente della caratterizzazione chimica
Negli ultimi anni la caratterizzazione chimica secondo la ISO 10993-18 si è spostata al centro della valutazione biologica. L'approccio è questo: le sostanze che potrebbero fuoriuscire dal materiale sono determinate analiticamente, una soglia tossicologica viene valutata per ciascuna sostanza e confrontata con la quantità a cui il paziente sarà esposto. Quando il margine è sufficiente, alcuni endpoint possono essere chiusi senza prove.
Il campione deve essere nella sua forma finale
La valutazione viene effettuata sulla forma finale del dispositivo che entrerà in contatto con il paziente. La sterilizzazione, i residui di pulizia e gli ausiliari di fabbricazione influenzano direttamente il risultato. Un risultato ottenuto con un campione non sterilizzato non rappresenta il prodotto di serie.
Un ordine suggerito
- Definite il tipo e la durata del contatto del dispositivo.
- Elencate gli endpoint da valutare secondo la ISO 10993-1.
- Raccogliete la storia del materiale e i dati esistenti.
- Eseguite la caratterizzazione chimica secondo la ISO 10993-18.
- Separate gli endpoint che possono essere chiusi con una valutazione del rischio tossicologico.
- Pianificate le prove per gli endpoint rimanenti.
- Riunite i riscontri nel rapporto di valutazione biologica.
Perché un processo di valutazione anziché un elenco di prove?
Per anni la valutazione biologica è stata letta come una tabella del tipo "per questo dispositivo si eseguono queste prove". L'approccio odierno della serie di standard è diverso, e comprenderlo definisce l'intero fascicolo: il compito non è spuntare un elenco di prove, ma identificare i RISCHI relativi alla sicurezza biologica del dispositivo e decidere, per ciascuno, cosa costituisca evidenza sufficiente.
La conseguenza concreta di questo approccio è: quando i dati esistenti sono sufficienti, non viene eseguita alcuna prova. Se la composizione del materiale è nota, lo stesso materiale è stato usato a lungo nelle stesse condizioni di contatto ed esistono dati di letteratura, tali dati possono essere presentati come prova. La prova viene eseguita per colmare una lacuna di dati; non è un fine in sé.
I due assi che determinano la valutazione
| Asse | Cosa determina |
|---|---|
| La natura del contatto | Il dispositivo entra in contatto con la superficie, il flusso sanguigno, oppure viene posizionato all'interno di tessuto o osso? Più il contatto va in profondità, maggiore è l'onere della prova. |
| Orario di contatto | L'evidenza attesa differisce per il contatto limitato, prolungato e permanente; quando cambia la categoria di durata, il fascicolo viene rivalutato. |
Questi due assi determinano insieme quali endpoint biologici debbano essere affrontati: citotossicità, sensibilizzazione, irritazione, effetti sistemici acuti e cronici, genotossicità, effetti nel sito di impianto, emocompatibilità e così via. Per ciascun endpoint il fascicolo contiene dati di prova o un'esenzione giustificata.
Il ruolo della caratterizzazione chimica
Lo spostamento di peso più marcato della serie negli ultimi anni è stato verso la caratterizzazione chimica. La logica è questa: se conosciamo le sostanze che potrebbero passare dal dispositivo al corpo e le loro quantità, possiamo valutare il rischio usando i dati tossicologici noti per tali sostanze. Questa via riduce la sperimentazione animale e dà una risposta più specifica. In pratica, studi di estrazione e screening analitico identificano le sostanze che potrebbero trasferirsi, seguiti da una valutazione del rischio tossicologico.
Elementi che determinano la difendibilità del fascicolo
- Che la valutazione sia stata effettuata sul PRODOTTO FINALE: la stessa materia prima può comportarsi diversamente dopo lavorazioni e sterilizzazioni diverse.
- Che il metodo di sterilizzazione e i suoi residui siano inclusi nella valutazione; il residuo di sterilizzazione è di per sé una fonte di rischio biologico.
- Che gli ausiliari di fabbricazione (agenti distaccanti, fluidi da taglio, adesivi) siano presi in considerazione; questi non compaiono nella formulazione del materiale ma rimangono sulla superficie.
- Che la valutazione venga rinnovata in caso di cambio di materiale o fornitore; la dicitura "stessa classe di polimero" non è prova di equivalenza.
- Che le giustificazioni di esenzione siano scritte e supportate; quando un endpoint viene omesso senza giustificazione, il fascicolo è considerato incompleto.
Un rapporto di valutazione biologica non è un rapporto di prova ma un documento di VALUTAZIONE che interpreta insieme dati di prova e di letteratura; è firmato da un valutatore qualificato ed è collegato al fascicolo di gestione del rischio del dispositivo.